董鑫垚，王藹明

（1．內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，通遼 028000；2．中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京 100048）

子宮內(nèi)膜炎在病理組織學(xué)上分為急性子宮內(nèi)膜炎和慢性子宮內(nèi)膜炎（Chronic endometritis，CE）。急性子宮內(nèi)膜炎以子宮內(nèi)膜淺表上皮及腺腔中性粒細(xì)胞浸潤和微小膿腫形成為特征，而CE以子宮內(nèi)膜表面水腫、高基質(zhì)細(xì)胞密度、上皮和間質(zhì)成熟不同步以及子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤為特征［1］。據(jù)統(tǒng)計CE在整體不孕癥女性中發(fā)生率可達(dá)2．8%～46%；在反復(fù)移植失?。≧IF）以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）女性中甚至可以分別 高達(dá) 67．6% 和 56．8%［2－4］。以往CE由于臨床癥狀輕微且缺乏特異性，常被臨床醫(yī)生所忽視，近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)CE可能與RIF和RSA有關(guān)，降低這部分女性的妊娠率。因此本文就CE的微生物學(xué)、免疫學(xué)以及CE可能影響女性妊娠結(jié)局的相關(guān)機制進(jìn)行綜述。

一、CE的微生物學(xué)

CE的主要病因是宮腔內(nèi)的微生物感染，其病原體主要有：常見細(xì)菌（鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌）；支原體屬（生殖支原體、人型支原體、解脲支原體）；變型桿菌；肺炎克雷伯桿菌；銅綠假單胞菌；陰道加德納菌以及酵母菌屬（酵母菌、念球菌）等［5－6］。有研究發(fā)現(xiàn)沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌（主要引起急性子宮內(nèi)膜炎的病原體）在CE患者中的檢出率極低［5，7］，并且使用阿奇霉素（主要針對沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌的抗生素）治療后并不能改善其妊娠結(jié)局。因此，盡管發(fā)病機制尚不明確，但微生物菌譜的不同可以證實急性子宮內(nèi)膜炎與CE具有不同的病原體及病理過程［8－9］。此外有少數(shù)文獻(xiàn)報道，CE與人類免疫缺陷病毒和巨細(xì)胞病毒感染具有相關(guān)性［7］。2017年 Cicinelli等［10］研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜微生物培養(yǎng)結(jié)果為陰性的患者經(jīng)抗生素治療后治愈率更低，表明CE的病因可能是多重耐藥菌感染，或者也可能是一種非細(xì)菌性感染。

二、CE的免疫學(xué)

生理狀態(tài)下子宮內(nèi)膜存在多種免疫細(xì)胞，具有局部防御功能，并且在胚胎植入以及建立妊娠早期免疫耐受中起關(guān)鍵作用［11－12］，其中B淋巴細(xì)胞在整體白細(xì)胞中占比小于1%，主要分布在基底層，周圍被許多CD8＋T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞包圍［11］。發(fā)生CE時，一些促炎因子（如IL－6、IL－10、IL－17和 TGF－β）、趨化因子（如 CXCL1、CXCL13）、粘附因子（如CD62E）、選擇素 E 等分泌異常增加［13－15］。這些細(xì)胞因子是在子宮內(nèi)膜細(xì)胞微生物表面抗原（脂多糖）誘導(dǎo)下產(chǎn)生，可引起子宮內(nèi)膜異常免疫反應(yīng)，并參與B細(xì)胞的外滲和遷移。在這些細(xì)胞因子的作用下大量B細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤子宮內(nèi)膜功能層和基底層，聚集在基質(zhì)間侵犯上皮腺體區(qū)域，并進(jìn)一步侵犯腺腔［11，13］。研究發(fā)現(xiàn)，CE患者分泌期子宮內(nèi)膜中的CD16－CD56＋細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞所占比例顯著減少［12］，而CD8＋T細(xì)胞和Foxp3＋Treg細(xì)胞比例異常增多［16］，表明CE會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中白細(xì)胞及其亞型比例異常。而最近有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)浸潤漿細(xì)胞的數(shù)目可能與炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［17］。另外在CE水腫的基質(zhì)中高表達(dá)了多重免疫球蛋白IG類的亞族（如IgA1、IgA2、IgG1和IgG2），其中以IgG2為主［18］。由這些免疫球蛋白抗體介導(dǎo)的局部免疫應(yīng)答反應(yīng)可能對胚胎植入過程產(chǎn)生不利影響，但很少發(fā)展成全身炎癥反應(yīng)，患者外周血白細(xì)胞計數(shù)、血清c反應(yīng)蛋白、發(fā)熱指數(shù)等一般均在正常范圍內(nèi)［19－20］。

三、CE導(dǎo)致女性不良生殖結(jié)局的可能機制

1．CE影響子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化：人類成功妊娠很大程度上取決于胚胎質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜的生理狀態(tài)。子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化過程使子宮內(nèi)膜增厚、血運豐富、糖原合成增多為后續(xù)胚胎植入和妊娠做好準(zhǔn)備。分泌中期，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在雌激素和孕酮的協(xié)同作用下發(fā)生蛻膜化，同時分泌催乳素 （PRL）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP－1）和白細(xì)胞介素15（IL－15）等，這些甾體激素及細(xì)胞因子在蛻膜化過程中呈現(xiàn)高度協(xié)調(diào)的表達(dá)模式，并且在滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤、母－胎界面免疫屏障建立、以及胎盤的發(fā)育中也發(fā)揮重要作用［21－22］。蛻膜化過程主要通過雌、孕激素結(jié)合其受體（ERα和 ERβ，PRA和PRB）誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞增殖分化。其中，ERα和PRA是最主要的兩個受體亞型，在胚胎植入和妊娠維持過程中發(fā)揮重要作用；而PRA是人類蛻膜分泌期最重要的介質(zhì)。生理狀態(tài)下，分泌中期基質(zhì)細(xì)胞中ERα、PRA以及PRB的表達(dá)逐漸降低，ERβ在整個分泌期的表達(dá)則沒有明顯變化［23］。2017年 Wu等［24］研究發(fā)現(xiàn)CE患者子宮內(nèi)膜標(biāo)本中間質(zhì)細(xì)胞數(shù)目增多并且ERα、ERβ、PRA及PRB等雌、孕激素受體過表達(dá)，而ERα、ERβ在腺體細(xì)胞中的表達(dá)也增高。這一結(jié)果與 Mishra等［25］證實雌、孕激素受體在CE患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)升高的研究相似，證實CE可能通過影響性激素受體的表達(dá)削弱孕酮的作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖潛能升高，而分化潛能降低，使蛻膜化過程難以啟動，阻礙蛻膜進(jìn)一步發(fā)育，對胚胎植入及妊娠維持產(chǎn)生不良影響。

2．CE影響胚胎植入過程中的基因表達(dá)：在胚胎著床的窗口期子宮內(nèi)膜會分泌多種細(xì)胞因子，在生化、形態(tài)、功能等方面發(fā)生多種改變，以利于胚胎著床和進(jìn)一步發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)自然生殖周期中子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)譜呈周期性改變，而CE通過影響胚胎植入過程中與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及凋亡等相關(guān)基因表達(dá)，使子宮內(nèi)膜基底層、功能層的淋巴細(xì)胞及其亞群構(gòu)成異常，干擾淋巴細(xì)胞旁分泌因子表達(dá)，形成異常的局部微環(huán)境，影響子宮內(nèi)膜容受性［12］。2013年Di Pietro等［26］研究發(fā)現(xiàn)CE女性子宮內(nèi)膜中IL11、CCL4、IGF1、IGFBP1、BCL2、BAX、CASP8的基因表達(dá)譜與對照組有顯著差異。其中IL－11的基因表達(dá)譜下調(diào)，IL－11是一種具有抗炎作用的多功能細(xì)胞因子，由子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成，在蛻膜化過程中大量分泌。IL－11在妊娠過程中發(fā)揮重要的作用，IL－11下調(diào)導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可能造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲失調(diào)［27－28］；同時研究發(fā)現(xiàn)CCL4和巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP－1b）的基因表達(dá)也顯著下降，CCL4是一種趨化因子能定向招募母－胎界面的白細(xì)胞，可以誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從外周循環(huán)血中進(jìn)入子宮內(nèi)膜，并且指導(dǎo)滋養(yǎng)層的遷移和侵襲。而巨噬細(xì)胞炎性因子參與去除滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過程中的殘余，并通過TNF－α調(diào)節(jié)成葉細(xì)胞的侵襲程度，導(dǎo)致胚胎植入失敗或者胎盤形成不良［29－30］；此外，與生長因子合成和細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)譜也發(fā)生了變化。CE女性子宮內(nèi)膜中IGFBP1的基因表達(dá)明顯升高，IGF1的基因表達(dá)降低［26］。胚胎發(fā)育及胎盤形成需要適當(dāng)?shù)腎GF水平，而IGF／IGFBP系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)胚胎植入過程，CE破壞IGF／IGFBP系統(tǒng)平衡，可能是影響胚胎發(fā)育以及著床的因素之一［31］。此外，CE女性子宮內(nèi)膜中BCL2和BAX的基因表達(dá)譜均上調(diào)［26］。子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在分泌后期和月經(jīng)后期，與BCL2和BAX的表達(dá)密切相關(guān)。BCL2在增殖期表達(dá)水平高，而在分泌中期、后期及月經(jīng)期表達(dá)水平極低甚至不表達(dá)，BAX和BCL2一樣在分泌期表達(dá)降低并維持在一定的低水平。通常分泌早期BCL2／BAX的比值下降，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞易于凋亡［32］。發(fā)生CE時由于BCL－2過表達(dá)，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞抵抗凋亡能力增強，而細(xì)胞凋亡是維持月經(jīng)周期和妊娠早期穩(wěn)態(tài)的重要生理機制，因此CE使抗凋亡因子與促凋亡因子比值改變可能影響胚胎植入和胎盤發(fā)育過程中由妊娠介導(dǎo)的組織重塑。而這種抗凋亡效應(yīng)也可能解釋了宮腔鏡下所觀察到CE異常增殖的表現(xiàn)，即子宮內(nèi)膜微小息肉。

3．CE影響絨毛血管的生成：妊娠前三個月絨毛膜血管的形成、發(fā)育以及血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與孕周基本相符，是胎兒與母體間物質(zhì)及能量交換得以成功妊娠的有力保證。此外妊娠過程中胚胎植入、滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮內(nèi)膜侵入、遷移等也都離不開新生血管的形成。研究表明CE往往伴隨抑制生長因子、促炎癥因子等合成異常增多，對細(xì)胞破壞和分解作用增強，影響絨毛膜血管新生，使胚胎－胎盤的血流形成障礙無法為胚胎后續(xù)發(fā)育提供良好的血供［33］。2017年P(guān)eretiatko等［34］從形態(tài)學(xué)角度對伴隨CE的RSA患者以及正常女性的絨毛血管化分期進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，伴有CE的RSA患者在妊娠的各個時期均存在絨毛膜低血運和無血管化的現(xiàn)象：在妊娠第5周，絨毛膜次間充質(zhì)絨毛中不僅未見到毛細(xì)血管形成的初始跡象，甚至沒有成血管細(xì)胞出現(xiàn)，即CE組子宮絨毛膜結(jié)構(gòu)在妊娠第5周后表現(xiàn)為絨毛分化延遲；在妊娠第6周，僅見成血管細(xì)胞聚集在單個絨毛中形成成血管母細(xì)胞索；在妊娠第7周（成血管細(xì)胞索形成階段），70%～80%的絨毛仍未見血管化，僅有15%～20%的絨毛間質(zhì)內(nèi)含有1～2條位于上皮下結(jié)構(gòu)與內(nèi)皮小管相似的狹窄血管；在妊娠第8～9周，少數(shù)帶血管蒂的絨毛毛細(xì)血管數(shù)目增加3～4倍，管腔內(nèi)首次觀察到成紅細(xì)胞；在妊娠第10～12周，帶血管蒂的絨毛組織仍然占主導(dǎo)地位，其周圍僅有1～2個毛細(xì)血管；直到妊娠第12周時，管腔內(nèi)才出現(xiàn)了第一個紅細(xì)胞。研究表明伴有CE的RSA女性的絨毛在妊娠8～12周始終未見血管通氣及分支血管生成的現(xiàn)象。綜上，CE可能是女性絨毛分化障礙及絨毛間質(zhì)血管生成障礙的主要原因，影響胚胎－胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，從而造成RSA等不良妊娠結(jié)局。

4．CE使子宮內(nèi)膜異常蠕動：子宮是一個肌性器官，子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜下肌層及子宮平滑肌緊密相連，所以子宮內(nèi)膜下肌層一旦發(fā)生收縮，子宮內(nèi)膜也會產(chǎn)生類似腸道蠕動一樣的機械運動，稱為子宮 內(nèi) 膜 蠕 動 波 （Endometrial peristaltic wave，EW）［35］。研究報道EW受卵巢類固醇激素水平調(diào)控而呈周期性變化，在月經(jīng)周期中EW的振幅、頻率、方向等有所不同，并且EW的運動模式與雌孕激素受體的表達(dá)水平幾乎呈現(xiàn)一種完全平行的關(guān)系。在卵泡期隨著雌激素水平升高導(dǎo)致催產(chǎn)素、前列腺素 （PGF2a）、內(nèi)皮素（endothelin－1）、緩激肽等分泌增加，促進(jìn)子宮收縮；而在黃體期隨著孕激素水平升高導(dǎo)致以上激素受體表達(dá)下調(diào)，子宮的收縮活性也隨之下降［36］。在月經(jīng)期及卵泡早期主要以順行EW為主（稱為CF型）其特點為高振幅、高頻率，有利于清空子宮腔，促進(jìn)子宮內(nèi)膜剝脫及月經(jīng)血的排出；在排卵期以逆行EW（稱為FC型）為主，可能與精子經(jīng)陰道向輸卵管的主動運輸有關(guān)；而在分泌期子宮則保持相對靜止或僅有微弱的蠕動波，以利于受精卵或配子在宮腔內(nèi)黏附、定位及著床，促進(jìn)胚胎植入過程。近年來有學(xué)者認(rèn)為EW可以作為評估子宮內(nèi)膜容受性的一項新指標(biāo)［37］。臨床上慢性炎癥可以改變許多空腔器官的收縮模式（例如腸和膀胱），引起收縮過度或運動障礙，產(chǎn)生一系列的病理狀況如腹瀉、便秘、排尿困難等。同樣子宮的慢性炎癥也會影響子宮的運動模式，2015年P(guān)into等［38］證實了這一觀點，通過陰道超聲對比研究CE組與正常女性EW的波形、頻率、振幅和方向等，發(fā)現(xiàn)CE在排卵期使逆行性EW減少（對照組88%vs．CE組26．7%），而在黃體中期使順行性和逆行性EW 增加（對照組41．3%vs．CE組61．3%），影響正常卵泡期宮腔的排空、精子的主動運輸以及黃體中期胚胎的植入，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

5．CE影響子宮內(nèi)膜纖維化穩(wěn)態(tài)：2019年最新的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，CE組TGF－β1表達(dá)異常增高，而纖維化標(biāo)志物（基質(zhì)金屬蛋白酶9）以及子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物（整合素αvβ3）異常降低，證實CE可能通過影響子宮內(nèi)膜纖維化的穩(wěn)態(tài)，使伴有CE的女性更容易復(fù)發(fā)宮腔粘連，降低子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而影響其生殖結(jié)局［39］。

四、結(jié)語與展望

綜上所述，發(fā)生CE時引起炎癥的病原體可以激發(fā)機體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量的免疫細(xì)胞以及多種細(xì)胞因子，形成具有細(xì)胞和胚胎毒性的子宮內(nèi)膜微環(huán)境，不利于精子成活和胚胎著床；并且通過改變胚胎植入過程中相關(guān)基因及雌孕激素受體的表達(dá)，進(jìn)一步影響子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化、絨毛血管生成、纖維化的穩(wěn)態(tài)以及子宮的收縮，從而造成RIF、RSA等不良妊娠結(jié)局。目前國內(nèi)外研究對其具體致病機制及通路尚不明確，還需要一進(jìn)步擴大樣本量進(jìn)行實驗室及臨床研究，為CE相關(guān)不孕癥的早期診療提供理論依據(jù)及新思路。