于佳瑞，常惠，陳京京，李響，李芊，宮藝，吳效科＊

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂之一，育齡婦女發(fā)病率為5%～15%［1］。PCOS患者具有顯著且多樣的生殖、代謝和心理特征，包括閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、雄激素過多癥、多囊卵巢形態(tài)、抑郁及焦慮情緒等［2］。病理生理學(xué)結(jié)果顯示PCOS似乎是遺傳易感性和環(huán)境因素的綜合結(jié)果，但是確切的病因仍然未知。最近有證據(jù)表明同型半胱氨酸（Hcy）濃度升高與PCOS之間存在重要聯(lián)系［3］。Hcy是在蛋氨酸循環(huán)期間形成的含硫氨基酸［4］。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）被定義為同型半胱氨酸水平＞12．14μmol／L［5］。Hcy濃度升高與PCOS的癥狀相關(guān)，而且HHcy是生殖功能障礙的危險(xiǎn)因素［6］。本文綜述近年Hcy與PCOS的相關(guān)研究，旨在為PCOS臨床診斷和治療提供新的依據(jù)和找到新的治療靶點(diǎn)。

一、HHcy對(duì)PCOS的影響

1．HHcy與PCOS患者卵母細(xì)胞質(zhì)量：卵泡液包括很多營養(yǎng)物質(zhì)、酶和激素，在卵泡生長發(fā)育過程中，為卵母細(xì)胞提供了特殊的內(nèi)分泌營養(yǎng)環(huán)境。卵泡液組成成分異常會(huì)影響卵母細(xì)胞的生長、發(fā)育、成熟。卵泡液的生化特征可能影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量，在受精和胚胎發(fā)育方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用。Hcy可以通過主動(dòng)運(yùn)輸通過細(xì)胞膜，卵泡液中超閾值的Hcy也會(huì)對(duì)卵母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒和基因毒作用，進(jìn)而降低卵母細(xì)胞質(zhì)量及發(fā)育潛能，影響胚胎種植和正常妊娠的維持［7］。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵泡液中Hcy水平顯著高于非PCOS患者［8］。PCOS患者血漿和卵泡液高濃度Hcy可能是導(dǎo)致種植率降低、流產(chǎn)率升高的重要因素之一。接受輔助生殖技術(shù)治療的PCOS患者的卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量與卵泡液中Hcy水平有關(guān)。PCOS患者的平均獲卵數(shù)顯著高于非PCOS患者（P＜0．003），但非PCOS患者的臨床妊娠率（50%）顯著高于PCOS患者（33%）［9］。此 外，安 萍 等［10］發(fā) 現(xiàn) PCOS 患 者 不 同Hcy濃度組之間的卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎參數(shù)存在顯著差異。同時(shí)，高濃度Hcy卵泡液的卵母細(xì)胞受精率顯著低于低濃度組，說明卵泡液中Hcy水平與卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，卵泡液Hcy濃度在卵母細(xì)胞發(fā)育和受精過程中發(fā)揮重要作用。在關(guān)于卵泡液Hcy與卵母細(xì)胞參數(shù)關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)卵泡液Hcy水平與卵泡直徑存在顯著相關(guān)性。然而目前沒有研究表明適宜卵泡液的Hcy水平范圍區(qū)間。Hcy水平增高會(huì)影響排卵周期，導(dǎo)致稀發(fā)排卵，而HHcy可能由葉酸、維生素B6和維生素B12的營養(yǎng)缺乏引起，故B族維生素的攝入可以通過降低Hcy水平改善排卵功能和生育能力［11］。

2．HHcy與PCOS患者高雄激素血癥（HA）：HA是PCOS的典型表現(xiàn)，也是導(dǎo)致PCOS患者代謝紊亂和肝臟脂肪變性的重要原因之一。血清總睪酮水平升高是PCOS患者HHcy的主要因素。HA與HHcy均可導(dǎo)致PCOS患者遠(yuǎn)期心血管的風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。然而Hcy水平與PCOS的生化特征如雄激素水平、胰島素抵抗之間的關(guān)系仍不明確。Meng等［12］發(fā)現(xiàn)PCOS患者HHcy與肥胖程度、胰島素抵抗或雄激素水平無關(guān)，二甲雙胍治療不能降低PCOS患者的Hcy水平。HA和HHcy可能會(huì)破壞PCOS患者體內(nèi)脂質(zhì)平衡。Mondal等［13］通過HHcy實(shí)驗(yàn)大鼠模型驗(yàn)證HA和Hcy對(duì)體內(nèi)脂質(zhì)平衡途徑PCSK9／LDLR的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hcy與睪酮一起產(chǎn)生累積效應(yīng)，共同促進(jìn)PCSK9的表達(dá)并降低LDLR水平，促成了血脂異常的狀態(tài)。在Hcy和雄激素的綜合影響下，HA表現(xiàn)顯著。HHcy可以直接調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝誘導(dǎo)血脂異常，還可以促進(jìn)HA，從而放大HHcy在血脂異常中的作用。HA是PCOS心血管疾病的獨(dú)立影響因素，合并HHcy會(huì)進(jìn)一步加重心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，HA和／或HHcy的預(yù)防和治療可以降低PCOS女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3．HHcy與PCOS患者胰島素抵抗（IR）：IR是PCOS的主要特征。IR與2型糖尿?。═2DM）和心血管疾病的發(fā)病率、死亡率增加相關(guān)，IR也是肥胖的獨(dú)立影響因素。Hcy水平是PCOS患者IR的影響因素之一，二者之間相互作用，IR使PCOS患者中Hcy濃度升高誘發(fā)HHcy［14］。胰島素抑制肝胱硫醚β合成酶活性，增加血清Hcy。Hcy濃度因IR、血脂異常和血糖控制不良而升高［15］。HHcy加重IR程度，尤其是在高血壓合并HHcy的患者中，增加了他們患心血管疾病及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)［16］。HHcy與IR能增加氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化慢性低度炎癥，是PCOS患者IR的發(fā)病機(jī)制之一。PCOS患者中，Hcy水平升高的患者外周血中CD14＋＋CD16＋炎性單核細(xì)胞數(shù)量增加，說明PCOS患者的HHcy和IR相關(guān)［17］。盡管PCOS患者存在高雄激素血癥和IR，但是青春期PCOS患者沒有發(fā)現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)和功能的惡化。二甲雙胍治療可改善激素、代謝、炎癥和血壓，保護(hù)PCOS患者不發(fā)生血管改變，從而延緩疾病的進(jìn)展［18］。還有部分研究顯示PCOS患者Hcy水平與IR、肥胖程度或雄激素水平無關(guān)，二甲雙胍治療并不能降低PCOS患者的Hcy水平，尤其是BMI＞25kg／m2的女 性［12，19］。大 部 分 研 究 顯示PCOS患者的Hcy水平較高，但并未闡明Hcy水平升高與PCOS婦女生化特征之間的關(guān)系，這將限制Hcy水平在PCOS診斷和治療中的應(yīng)用。

二、HHcy對(duì)PCOS并發(fā)癥的影響

1．HHcy與PCOS患者流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL）：Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，可以導(dǎo)致血管損傷的含硫氨基酸，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化以及血栓栓塞性疾病。（1）HHcy可誘導(dǎo)妊娠期婦女血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并激活促凝血因子，表現(xiàn)為多種促凝血、血栓素底蛻膜、胎盤絨毛血栓形成，導(dǎo)致胎盤梗死灶引發(fā)流產(chǎn)；（2）HHcy可能導(dǎo)致血管損害，影響子宮母胎界面的血流和血管完整性，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜容受性。此外，Hcy自身氧化作用以及參與脂質(zhì)氧化的過程對(duì)胚胎產(chǎn)生直接毒性，也是增加PCOS患者早期妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)的重要原因［20］。研究也證實(shí)，妊娠丟失的婦女中Hcy水平顯著高于正常妊娠婦女，在反復(fù)早期先兆流產(chǎn)的婦女中更為明顯［21］。PCOS患者血漿Hcy水平較正常妊娠婦女顯著升高［22］。遺傳性血栓性缺損和總Hcy水平升高或這兩種病理?xiàng)l件的結(jié)合是引發(fā)RPL的重要發(fā)病因素［23］。由此可見，Hcy水平與PCOS并發(fā)先兆流產(chǎn)密切相關(guān)，HHcy是RPL的獨(dú)立高危因素。如果合并血黏度增高及血小板聚集增高，在臨床上制定治療方案時(shí)多建議給予抗栓治療。Chakraborty等［24］用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療191例HHcy、IR及肥胖的RPL再次妊娠的患者，結(jié)果顯示流產(chǎn)率降低66．84%，其中HHcy患者獲益最多。中西醫(yī)結(jié)合在治療PCOS患者先兆流產(chǎn)方面療效顯著，其改善妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)Hcy濃度，進(jìn)而緩解患者的血栓前狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)的［25］。此外，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和B12以及低分子肝素在改善HHcy婦女妊娠結(jié)局中也具有一定作用［26］。臨床上監(jiān)測(cè) Hcy對(duì)于高流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的PCOS婦女是必要的，但是還需進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究來證實(shí)并評(píng)估補(bǔ)充維生素和／或抗凝治療在預(yù)防HHcy婦女流產(chǎn)、RPL，進(jìn)而改善其最終妊娠結(jié)局的有效性和安全性。

2．HHcy與PCOS患者心血管疾病（CVD）：PCOS患者遠(yuǎn)期患CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，然而，PCOS在CVD事件中的獨(dú)立作用仍然未知［27］。Hcy水平增高是心、腦及外周血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是一種潛在的CVD因素。Hcy是一種血管損傷性氨基酸，在分子水平上，能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，改變一氧化氮生物利用度，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡激活和甲基化缺陷等細(xì)胞功能障礙。PCOS中氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)可能解釋其與CVD之間的關(guān)系［28］。Hcy的代謝產(chǎn)物可以與LDL－膽固醇結(jié)合產(chǎn)生泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。在還原的高半胱氨酸氧化過程中形成的自由基可能直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。C反應(yīng)蛋白、Hcy和炎性生物標(biāo)志物均可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激（OS），參與血管炎癥和冠狀動(dòng)脈疾病。C反應(yīng)蛋白和Hcy這兩種炎癥生物標(biāo)志物與PCOS組中的白細(xì)胞端粒長度（LTL）呈負(fù)相關(guān)，Hcy水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化患者的LTL縮短有關(guān)［29－30］。HHcy與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病以及高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，HHcy誘導(dǎo)的IR可能是造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損害的原因。因此，伴IR的PCOS患者并發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)更大。PCOS患者容易并發(fā)代謝綜合征，例如碳水化合物代謝紊亂、肥胖、高血壓和血脂異常，而這些又是CVD的危險(xiǎn)因素。PCOS患者血清Hcy濃度增加，雖然作為PCOS的決定性因素仍有爭議，但其對(duì)于診斷心腦血管疾病有較高的敏感性，通過監(jiān)測(cè)Hcy水平治療并預(yù)防PCOS患者CVD并發(fā)癥有重要意義［31］。

3．HHcy與PCOS患者肥胖、糖尿病的影響：肥胖被認(rèn)為是PCOS患者并發(fā)CVD的原因。腹部肥胖通過釋放促炎細(xì)胞因子在IR中起重要作用［32］。PCOS患者與T2DM、肥胖、高血壓、脂質(zhì)障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)［33］。Maleedhu等［34］研究發(fā)現(xiàn)平均血清Hcy水平在PCOS病例中顯著增加，與正常組和對(duì)照組相比，在肥胖組中Hcy水平更高。Hcy與體重指數(shù)和腰圍的增加成正比。Elci等［35］在比較肥胖和非肥胖PCOS心臟病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖PCOS患者血Hcy、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等標(biāo)記物水平顯著升高，肥胖PCOS組較其他組升高更明顯。毫無疑問，肥胖加重了大多數(shù)PCOS患者的臨床、激素和代謝異常。伴血清Hcy水平較高的患者，代謝異常更為普遍。此外，高血糖本身促進(jìn)PCOS患者中的活性氧（ROS）生成。當(dāng)破壞性ROS失去生理抗氧化劑的濃度時(shí)，氧化應(yīng)激就會(huì)發(fā)生，由此直接刺激雄激素過多癥并引起廣泛的細(xì)胞損傷、DNA損傷和／或細(xì)胞凋亡，PCOS婦女的總血清抗氧化水平受到損害，減少了身體對(duì)抗氧化環(huán)境的防御［28，33］。T2DM是一種氧化應(yīng)激疾病，維生素B12和葉酸缺乏與糖尿病患者的氧化應(yīng)激、Hcy的升高有關(guān)［36］。Hcy參與糖尿病的動(dòng)脈粥樣硬化過程。較高水平的Hcy會(huì)導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的CVD、腎病和視網(wǎng)膜病，并對(duì)內(nèi)皮有不利影響［37－38］。與非糖尿病患者相比，Hcy水平在T2DM患者中更高，而在T1DM中發(fā)現(xiàn)其升高或低于正常值［39］。通過飲食控制、運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)充維生素B6、B12和葉酸來減輕體重，可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥［17］。富含單不飽和脂肪、ω－3－多不飽和脂肪酸、復(fù)合碳水化合物和膳食纖維的地中海飲食也有降低Hcy水平的作用。

三、小結(jié)

總之，PCOS與高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖、氧化應(yīng)激、血脂異常等多種因素相關(guān)。這些因素受到Hcy水平的影響，可能導(dǎo)致PCOS患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥如不良妊娠結(jié)局、心血管疾病、妊娠糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。HHcy與胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖的相關(guān)性，可能是PCOS患者并發(fā)心血管疾病、糖尿病的部分原因。卵泡液中的高Hcy水平及其干擾子宮內(nèi)膜血流和血管完整性而損害著床，也是導(dǎo)致稀發(fā)排卵和先兆流產(chǎn)的原因之一。實(shí)際上，異常的Hcy狀態(tài)不一定是由單一因素引起的，它通常是綜合效應(yīng)的結(jié)果，如年齡、性別、營養(yǎng)以及基因變異。需要進(jìn)一步的研究來闡明Hcy在人類生殖中的作用及這些因素之間的相互作用機(jī)制，旨在更好地治療PCOS，并預(yù)防短期和長期并發(fā)癥。PCOS患者在常規(guī)治療糾正其內(nèi)分泌紊亂及促排卵治療的同時(shí)，還應(yīng)積極處理Hcy在內(nèi)的代謝異常，以降低患者遠(yuǎn)期心血管疾病、代謝綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者的卵母細(xì)胞發(fā)育潛能、增加種植率，避免不良妊娠結(jié)局。