（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410011）

肺淋巴管平滑肌瘤（pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM）是一種系統(tǒng)性的、緩慢進(jìn)展的低度惡性腫瘤，以囊性肺部病變、氣胸、乳糜胸/腹、腹部腫瘤（腎血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤)為主要表現(xiàn)[1]。每百萬人群中約有5例PLAM患者，可分為散發(fā)性 PLAM和結(jié)節(jié)性硬化（tuberous sclerosis complex,TSC）相關(guān)性PLAM兩種類型，屬于罕見病范疇[2]。未得到有效診治已有明顯肺功能損害的PLAM，肺功能的下降速率是正常人的2～3倍，生活質(zhì)量差[3]。近年來我國各大醫(yī)院醫(yī)生對該病的認(rèn)識程度明顯提高，均為個案報道，10例以上的臨床回顧性分析非常少，筆者現(xiàn)將中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸科近10年收治和隨訪的PLAM患者的臨床資料進(jìn)行分析、討論和總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對該病的診治效率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月—2017年12月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院21例PLAM患者的臨床和隨訪資料。21例患者均為女性，其中20例為散發(fā)性PLAM，1例為TSC相關(guān)性PLAM。患者年齡23～54歲，平均（35.9±7.63）歲，平均確診年齡（39.0±8.23）歲。21例患者中1例為妊娠誘發(fā)?；颊叩碾S訪年限最長達(dá)10年，最短3個月。（本文為回顧性分析，患者的隨訪為非定期隨訪）。

1.2 方法

收集患者的一般資料、首次就診科室、妊娠及家族史、合并癥、臨床表現(xiàn)、檢查資料[包括影像學(xué)表現(xiàn)、血?dú)夥治?、血清血管?nèi)皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor-D,VEGF-D）濃度、肺功能]、確診方法、雷帕霉素治療后的肺功能、生活質(zhì)量改變、氣胸復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)。其中生活質(zhì)量的評估納入就診和隨訪期間進(jìn)行的喬治問卷、幸福指數(shù)評分、呼吸功能問卷、歐洲五維健康量表（European quality of life -5 dimensions,EQ-5D）4 種量表，統(tǒng)計上述量表的粗分，對上述采集的資料進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，正態(tài)分布資料采用配對樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料采用兩配對樣本的Wilcoxon秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首次就診科室、妊娠史及家族史

患者首次就診科室為泌尿外科3例，胸外科1例，普外科1例，因急性腹痛就診于急診外科1例。所有患者均無家族史，未婚未育2例，曾有7次妊娠1例（1次為試管嬰兒，余為人工流產(chǎn)，多因胎兒發(fā)育不全），余18例患者均成功妊娠。妊娠時誘發(fā)PLAM 1例。

2.2 臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀以活動后氣促最常見（6/21，28.6%）,其次為氣胸（4/21，19.0%）、腎臟血管肌脂瘤（3/21，14.3%）、咯血（3/21，14.3%）、無癥狀肺部彌漫性病變（2/21，9.5%）、腹膜后包塊（1/21，4.8%）、急性腹痛（1/21，4.8%），其他臨床表現(xiàn)包括乳糜胸（5/21，23.8%）、胸痛（4/21，19.3%）。3例患者首發(fā)癥狀為腎血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma,AML）行單側(cè)腎切除術(shù)或腎腫塊切除術(shù)，其中1例患者單側(cè)腎切除10余年后才出現(xiàn)PLAM癥狀（活動后氣促）；2例患者首次就診時即發(fā)生急性I型呼吸衰竭。

2例患者合并腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)。2例患者出現(xiàn)腹膜后囊性占位，均至外科行腹膜后腫塊切除術(shù),術(shù)后證實為淋巴管肌瘤（lymphangioleiomyomatosis,LAM）病變，其中1例患者同時行左側(cè)輸卵管系膜囊腫切除。1例患者出現(xiàn)腹膜后-右側(cè)髂血管旁囊實性占位，呈多發(fā)團(tuán)狀、片狀影，密度不均，上界達(dá)左腎靜脈水平，下界達(dá)盆腔中部，病變包繞相應(yīng)血管及右側(cè)輸尿管，雙側(cè)髂血管旁及右側(cè)盆壁多發(fā)淋巴結(jié)，部分增大；該例患者同時存在右附件區(qū)囊腫，雙側(cè)頸部小淋巴結(jié)，右葉甲狀腺小低密度影，脾臟代謝增高。1例患者合并右乳腺癌，行化療4年后復(fù)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移；1例患者合并子宮頸原位癌，已行子宮全切，暫未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。1例患者同時合并肺結(jié)核（臨床診斷）。7例（33.3%）患者合并肝囊腫，4例（19.0%）患者合并AML，2例（9.5%）患者合并腎臟囊腫，3例（14.3%）患者合并子宮肌瘤，1例（4.8%）患者合并宮頸囊腫。1例（4.8%）TSC相關(guān)PLAM患者合并面部纖維血管瘤、雙側(cè)AML和大腦皮層多發(fā)結(jié)節(jié)。

2.3 檢查資料及確診方式

2.3.1 影像學(xué)表現(xiàn) 所有患者行肺部高分辨 CT（high-resolution CT,HRCT）檢查，呈典型的 PLAM 表現(xiàn)：雙肺多發(fā)（＞10個）或彌漫性的大小不一的囊性薄壁透亮影，邊界清楚，有時可呈網(wǎng)格狀或蜂窩狀改變，大部分囊腔直徑2～5 mm，但個別囊腔直徑＞5 mm。見圖1。

圖1 LAM患者肺部HRCT表現(xiàn)

2.3.2 血清 VEGF-D 濃度 治療前有 15 例患者行血清VEGF-D濃度檢測，血清VEGF-D濃度范圍為791～6 608 pg/ml，平均（3 098.6±1 877.6）pg/ml，3 例患者僅于治療后行血清VEGF-D濃度檢測，濃度均＞800 pg/ml，5例患者于治療前后均行血清VEGF-D濃度檢測。見表1。

2.3.3 肺功能及血?dú)夥治?14 例 PLAM 患者就診時行肺功能檢查，所有患者均有阻塞性通氣功能障礙，其中8例患者為輕度，2例為中度，1例為重度，3例為極重度。第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）預(yù)計值的范圍為 18% ～ 97%，平均（59.6±26.7）%。第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC或FEV1%）范圍為27%～77%，平均（56.0±18.0）%。13例確診時行彌散功能檢查，其中 12 例患者出現(xiàn)彌散功能（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO）下降，包括 3 例輕度損害，5例中度損害，4例重度損害。1例患者彌散功能正常。DLCO范圍為18.8%～95.0%，平均（49.4±23.5）%。2例患者的支氣管舒張試驗陽性。

20例患者就診時行血?dú)夥治觯?例患者出現(xiàn)氧分壓下降，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）范圍為 45.5 ～ 108.0 mmHg，平均（79.9±20.7）mmHg，動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood,PaCO2）均正常（27.3 ～45.0）mmHg，4例患者出現(xiàn)血氧飽和度（oxygen saturation,SpO2）下降，SpO2在82.6% ～ 98.0%，平均（95.00±3.86）%；初次就診時2例患者即表現(xiàn)為急性Ⅰ型呼吸衰竭，6例患者出現(xiàn)PaO2下降，脈搏SpO2＜95%，無1例患者出現(xiàn)PaCO2升高。

2.3.4 確診方式 12 例患者通過病理組織活檢及免疫組織化學(xué)法確診，其中7例行肺活檢，5例行腹部包塊切除確診；9例患者通過病史、典型的肺部CT表現(xiàn)加上血清VEGF-D濃度＞800 pg/ml確診為PLAM。

表1 18例LAM患者治療前、后血清VEGF-D水平（pg/ml）

2.4 治療情況

21例患者中15例服用雷帕霉素治療，治療時間2個月～10年不等。12例患者劑量為1 mg/次，1次/d，3例患者的劑量為2 mg/次，1次/d，所有患者定期檢測雷帕霉素血藥濃度，濃度范圍1～15 ng/ml，其中13例患者血藥濃度均在4～10 ng/ml，1例患者血藥濃度＞10 ng/ml時出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)疼痛腫脹，1例TSC患者血藥濃度僅為1.66 ng/ml時，復(fù)查腹部CT發(fā)現(xiàn)雙腎肌脂瘤較前增大。所有患者雷帕霉素療效較好，治療后患者氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)，活動耐量有不同程度提高，生活質(zhì)量明顯改善。剩下的未服用雷帕霉素的6例PLAM患者中，2例患者擬開始服用雷帕霉素，4例患者因其肺功能為輕度損害（FEV1%預(yù)計值＞80%），暫未服用。

2.4.1 雷帕霉素治療前后肺功能 15 例患者中 8 例治療前后行肺功能檢查，治療前4例（50.0%）患者肺功能輕度損害，中度損害2例，重度損害2例；7例（87.5%）患者服藥后FEV1%預(yù)計值較服藥前有不同程度的改善，其中1例極重度患者FEV1%保持穩(wěn)定；患者服藥后FEV1%預(yù)計值均值較治療前提高。患者治療前后FEV1%改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中1例患者FEV1%服藥后提高40.0%，1例肺功能輕度損害的患者FEV1%下降8.0%，1例肺功能重度損害的患者下降4.0%，余下5例患者FEV1%保持穩(wěn)定；7例患者于治療前后均復(fù)查DLCO，治療后5例（71.4%）自發(fā)性氣胸患者的彌散功能有不同程度的改善，1例患者彌散功能保持穩(wěn)定，1例患者彌散功能輕度損害（數(shù)值：62.0%）。4例以氣胸為主要表現(xiàn)的PLAM患者因擔(dān)心氣胸發(fā)作，服用雷帕霉素之前均拒絕行肺功能檢查，服藥1年后先后行肺功能檢查，提示為輕度或中度阻塞性通氣功能障礙，檢查前后均未誘發(fā)氣胸。4例并發(fā)乳糜胸的患者服用雷帕霉素后乳糜液逐漸減少直至消失，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。見表2。

2.4.2 治療前后生活質(zhì)量評分 7 例患者進(jìn)行服藥前后生活質(zhì)量評分，采用喬治呼吸問卷、總體幸福指數(shù)、呼吸功能問卷、EQ-5D問卷進(jìn)行粗分評估，統(tǒng)計結(jié)果顯示，患者服用雷帕霉素后喬治呼吸問卷、呼吸功能問卷及EQ-5D問卷、總體幸福指數(shù)的評分示生活質(zhì)量提高。見表3。

2.4.3 氣胸復(fù)發(fā)情況及血清 VEGF-D 濃度變化 5 例以反復(fù)氣胸為主要表現(xiàn)的PLAM患者，5例患者服藥前均反復(fù)發(fā)作氣胸，所有患者均經(jīng)過反復(fù)多次的保守治療包括吸氧和胸腔置管引流術(shù)，其中4例患者曾行胸膜固定術(shù)或肺大泡切除術(shù)，但仍舊反復(fù)發(fā)作氣胸，患者服用雷帕霉素后，氣胸均未再發(fā)作。但當(dāng)雷帕霉素濃度＜1 ng/ml，或停用雷帕霉素時，均出現(xiàn)氣胸復(fù)發(fā)。5例患者服藥前后復(fù)查血清VEGF-D濃度，治療后該患者的血清VEGF-D濃度下降范圍100～5 390 pg/ml，平均（2 374.2±2 285.8）pg/ml，且所有患者治療后血清VEGF-D濃度均＞800 pg/ml。

表2 服用雷帕霉素的LAM患者治療前后的肺功能變化%

2.4.4 雷帕霉素不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)為口腔潰瘍（11/15，73.3%），其次為月經(jīng)紊亂（4/15，26.7%）、高脂血癥（3/15，20.0%）、頭痛（3/15，20.0%）、傷口愈合不良（2/15，13.3%）、消化道癥狀（2/15，13.3%）、關(guān)節(jié)疼痛（2/15，13.3%）、痤瘡（1/15，6.7%）、易感染（1/15，6.7%）。以上副作用14例患者都能耐受，僅有1例患者因反復(fù)口腔潰瘍和自覺治療效果差而中斷服用1個月。

3 討論

PLAM以平滑肌細(xì)胞浸潤和肺部囊性病變?yōu)樘卣?，幾乎均發(fā)生于育齡期女性，平均診斷年齡為35歲，男性和兒童罕見，僅有個案報道[4-5]。本文收集到的21例PLAM患者均為絕經(jīng)前女性，其中18例患者成功妊娠，1例曾多次人工流產(chǎn)，2例患者尚未婚育。值得注意的是，1例患者為妊娠時促發(fā)LAM癥狀——?dú)庑兀踔涟l(fā)展為急性呼吸衰竭，表明有的患者的發(fā)病可能與體內(nèi)活躍的雌激素水平密切相關(guān)?；顒雍髿獯偈荘LAM患者最常見的臨床表現(xiàn)，約見于73%的患者，其次是氣胸（57%）[6]，未經(jīng)治療或經(jīng)內(nèi)科保守治療甚至外科手術(shù)干預(yù)的LAM患者氣胸也常反復(fù)發(fā)作，需與原發(fā)性氣胸、Sj?gren綜合征相關(guān)性肺部囊性病變、Birt-Hogg-Dubé綜合征和肺大泡疾病進(jìn)行鑒別；LAM患者最常見的肺外表現(xiàn)是腎臟AML和腹膜后淋巴管肌瘤，發(fā)生率高達(dá)41%[6]，且很多患者以腎臟AML以首發(fā)表現(xiàn)而就診于泌尿外科。以乳糜胸和或乳糜腹為首發(fā)表現(xiàn)的約占20%，咯血相對較少，約10%，大多數(shù)癥狀輕微，表現(xiàn)為少量痰中帶血[6]。本文收集的21例患者，活動后氣促癥狀幾乎見于所有的患者，4例患者首次以氣胸就診，3例患者首次以腎臟AML就診，其中2例初次因左腎巨大腫塊就診于泌尿外科行左腎切除并活檢術(shù)，而上述的這些PLAM患者若能被早期識別和診斷，或可避免手術(shù)干預(yù)和腎切除術(shù)，可見臨床醫(yī)生早期準(zhǔn)確識別PLAM對患者的預(yù)后和生活質(zhì)量尤其重要。

PLAM患者的特征性HRCT表現(xiàn)為雙肺彌漫性圓形、界限清楚的薄壁囊性病變，應(yīng)與Birt- Hogg-Dubé綜合征、肺氣腫、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥進(jìn)行鑒別[7]。接診到擬診為PLAM的患者，建議行肺部和全腹部CT、血?dú)夥治觥? min步行試驗、血清VEGF-D濃度和肺功能檢查，如果以上檢查不能診斷，則建議進(jìn)行組織病理學(xué)檢查[8]。根據(jù)美國胸科協(xié)會和日本呼吸學(xué)會發(fā)布的2016年的LAM指南，患者肺部HRCT具有特征性的PLAM表現(xiàn)，同時存在血清VEGF-D濃度≥800 pg/ml或腎AML或乳糜積液或淋巴管平滑肌瘤或TSC；或者患者具有特征性或符合性肺HRCT，僅有數(shù)個（2～10）圓形薄壁囊性病變，且肺活檢符合LAM病理標(biāo)準(zhǔn)可診斷為LAM[7]。血清VEGF-D為近年來新發(fā)現(xiàn)的PLAM的特異性較高的血清標(biāo)志物，于2017年納入LAM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文收集的21例PLAM患者中有9例通過肺部HRCT結(jié)合血清VEGF-D濃度明確診斷，避免有創(chuàng)性肺活檢，且19/20例患者血清VEGF-D濃度＞800 ng/ml。VEGF-D因子是LAM細(xì)胞釋放出的淋巴管生長因子-D，血清VEGF-D濃度＞800 pg/ml且具有典型LAM的肺部HRCT特征的患者可診斷為LAM，研究表明，70%患者可通過檢測血清VEGF-D濃度來明確診斷[7]。當(dāng)將血清VEGF-D濃度的診斷臨界值為＞800 pg/ml時，診斷的敏感性和特異性分別為73%和100%，而其他囊性肺疾病如朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、濾泡性細(xì)支氣管炎、肺氣腫、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎和Birt-Hogg-Dubé綜合征的血清 VEGF-D 濃度一般 ＜600 ng/ml[9-10]。此外，血清VEGF-D濃度還可用來判斷預(yù)后和療效[11]。本文收集的15例正在服用雷帕霉素治療的患者中，5例患者進(jìn)行治療前后血清VEGF-D濃度的測定，結(jié)果顯示這5例患者治療后血清VEGF-D濃度較治療前均有不同程度的下降，治療前濃度越高，治療后濃度下降越顯著。一項多中心的隨機(jī)雙盲MILES臨床試驗的研究結(jié)果顯示[12]，基線期血清VEGF-D濃度相似的LAM患者，采用雷帕霉素治療的患者血清VEGF-D濃度明顯下降，而采用安慰劑治療的患者血清VEGF-D濃度沒有明顯變化；且血清VEGF-D濃度越高的患者，服用雷帕霉素后肺功能改善越顯著，而在安慰劑組，血清VEGF-D濃度越高，肺功能下降越明顯。但本研究中血清VEGF-D的下降程度與肺功能的相關(guān)性尚不顯著，可能與本研究納入患者例數(shù)較少相關(guān)。此外，值得注意的是，服藥后該患者的血清VEGF-D濃度仍舊在＞800 pg/ml，是否說明與雷帕霉素并不能顯著減少患者肺部囊腔性改變相關(guān)，尚值得進(jìn)一步研究和關(guān)注。本研究15例服用雷帕霉素的LAM患者大部分肺功能有不同程度的改善，運(yùn)動耐量也明顯改善，生活質(zhì)量也顯著提高，合并乳糜胸的患者乳糜液也完全吸收、好轉(zhuǎn)，氣胸也完全緩解。但TSC相關(guān)LAM患者服用雷帕霉素后腎臟AML并未顯著縮小，是否與個體差異性相關(guān)尚需進(jìn)一步探究?；蛟S依維莫司在減少腎臟AML體積上更具潛力。雷帕霉素是目前公認(rèn)的改善或穩(wěn)定LAM病情有效的藥物，2016年LAM指南建議FEV1＜70%預(yù)測值者，或FEV1每年下降速度＞90 ml，或并發(fā)大量的乳糜液/腎AML/腹部淋巴管肌瘤等肺外表現(xiàn)，或TSC相關(guān)LAM者采用雷帕霉素治療[7]。研究顯示，采用雷帕霉素治療后，LAM患者的肺功能下降速率明顯下降，F(xiàn)EV1%預(yù)計值、FVC和喬治呼吸問卷評分明顯改善，運(yùn)動耐量提高，生活質(zhì)量明顯改善[12]。此外，美國的一項非隨機(jī)開放標(biāo)簽的臨床試驗結(jié)果顯示，采用雷帕霉素治療12個月后LAM患者FEV1、FVC體積顯著增加，AML的體積顯著縮小，但停藥后AML的體積又逐漸增大[8]。英國的一項多中心非隨機(jī)開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果也顯示，雷帕霉素治療2年的過程中，納入研究的散發(fā)性LAM和TSC相關(guān)LAM患者（16例）的腎臟AML的體積持續(xù)縮小[13]。雷帕霉素對減少和消除乳糜液也有效[14]，新一代mTOR抑制劑依維莫司在減少LAM患者腎臟AML和腹部淋巴管肌瘤的體積方面可能更有潛力[15]。2016年指南建議LAM患者口服小劑量的西羅莫司1～2 mg，1次/d，首次服用劑量加倍，且建議終生服用[7]。在MILES臨床試驗研究中，LAM患者的雷帕霉素血藥濃度維持在5～15 ng/ml[12]。也有研究顯示，低雷帕霉素血藥濃度（0.8～4.3 ng/ml）改善LAM患者肺功能和減少乳糜液的治療效果與高雷帕霉素血藥濃度（5 ～ 15 ng/ml）的相當(dāng)[16]。在 5 ～ 10 ng/ml的血藥濃度下，LAM患者對雷帕霉素的耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，常見的不良反應(yīng)為口腔潰瘍、影響傷口愈合、月經(jīng)紊亂、關(guān)節(jié)疼痛、高脂血癥，腹瀉、惡心、痤瘡樣皮疹、下肢腫脹等[7]。本研究患者血藥濃度在4～10 ng/ml，患者的治療效果較好，不良反應(yīng)較輕，以口腔潰瘍和月經(jīng)紊亂多見，但隨著服藥時間的延長，這些不良反應(yīng)大多慢慢減輕或者消失。而對于肺功能非常差的患者指南建議可進(jìn)行肺移植，10年生存率達(dá)到80%，但有研究報道LAM患者肺移植后可再次復(fù)發(fā)[17]。采用雌激素和多西環(huán)素治療LAM的方案已被淘汰[7]，而新一代mTOR抑制劑依維莫司治療LAM的臨床試驗正在進(jìn)行中，或許有望成為下一代治療LAM的上市藥物[15]。

本文存在不足之處，本文為回顧性分析，且患者并非規(guī)律性周期隨訪，每次隨訪根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行相關(guān)檢查，而非定期的完整的隨訪，因患者的個人意愿和接診醫(yī)生的判斷不同，部分檢查或存在缺失，如肺功能、血?dú)夥治龌蛘哐錠EGF-D濃度檢查，但國內(nèi)PLAM患者診治的回顧性分析大多為個例報道，故筆者認(rèn)為本回顧性研究對國內(nèi)PLAM的診治規(guī)范和診治效率的提高具有參考意義。