丙型肝炎病毒（hepatitisc virus，HCV）感染是引起肝病和肝細胞癌的原因之一，極易發(fā)展為慢性感染。HCV 是一種高度多樣化的RNA 病毒，共有8 大基因型（GT1～8）[1，2]。其中GT6 又分為24個亞型[3]，與其他基因型相比，HCVGT6 是最具遺傳多樣性的，亞型也最復雜，目前仍不斷地發(fā)現(xiàn)新的HCVGT6的特殊病毒株，但不能歸入已知亞型的病毒株。GT6 主要分布于低收入國家，以東南亞和中國南部患病率最高[4]。我們收治基因6n 型丙型肝炎患者1例，經sofosbuvir/velpatasvir（SOF/VEL）規(guī)范抗病毒方案治療12周后復發(fā)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，42歲，因“發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽性1年”入院。既往有吸煙史1年，偶爾1 支，已戒煙2年；偶有飲酒史，已戒酒2年；否認其他病史及吸毒史。患者1年前于外院行“十二指腸球部息肉切除術”時發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽性，無特殊不適，未予重視。3月前，患者于外院復診查丙肝抗體陽性，肝功能正常，未查丙肝病毒量，為進一步診治來我院。入院時體格檢查：BMI 為23.05kg/m2，慢性肝病面容，未見肝掌、蜘蛛痣，皮膚鞏膜無黃染，心肺未見異常，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，腹部無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。相關檢查：心電圖、胸片、心臟彩超未見異常；腹部彩超示：肝右葉鈣化斑聲像，余未見明顯異常。肝彈性纖維指數(shù)3.0kPa；血常規(guī)、肝腎功能、凝血 功能、心肌酶未見異常。血生化：CHOL 6.43mmol/L、HDL-C 2.02mmol/L、LDL-C 4.06mmol/L；梅毒抗體陽性，梅毒快速血漿反應素陰性；乙肝病毒標志物：HBsAb 699.100IU/L、HBeAb 0.311COI、HBcAb 0.007COI；丙肝抗體 陽性；丙肝病毒基因型為6n 型；檢測HCV-RNA 定量（COBAS）：1.715×107IU/ml（參考值＜1.0×102IU/ml，檢測試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司）?；颊哂?018年8月16日開始服用SOF/VEL 治療，治療12周后復查HCV-RNA定量＜15IU/ml。2019年3月19日復查HCV-RNA定量（COBAS）：10 245 172IU/ml（參考值＜15IU/ml，檢測試劑盒購自羅氏公司），2019年3月20日我院完善耐藥相關變異（resistance-associated variant，RAV）檢測：在NS5A、NS5B 區(qū)不存在耐藥突變，再次完善基因型檢查確認仍為6n 型。2019年3月28日吉利德公司再次測基因型及RAV，結果同我院一致?？紤]丙型肝炎復發(fā)，由于當時國內暫無吉利德4 代上市，為了進一步控制病情，向患者交代病情后繼續(xù)SOF/VEL 聯(lián)合利巴韋林治療，延長治療至24周，并進一步做好隨訪工作。

2 討論

直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）能在短時間內有效清除HCV，實現(xiàn)臨床治愈，越來越多的患者獲得持續(xù)病毒學應答（sustained virologic response，SVR）。但是，隨著應用病例的增加及治療時間的延長，也有少數(shù)患者難以獲得SVR或獲得SVR 后復發(fā)。目前中國乃至全球關于基因6n 型患者的治療資料有限，但是12周的SOF/VEL被認為是HCVGT6的非肝硬化和肝硬化患者的首選治療方案之一[5，6]。多數(shù)研究都已證明SOF/VEL治療HCVGT6 感染患者非常有效[7，8]。而本例患者肝腎功能正常，未進展至肝硬化，已戒煙酒，未合并糖尿病、心臟病、脂肪肝、HBV 和HIV 感染等疾病，病毒初始載量高，選擇SOF/VEL 治療，初始規(guī)范治療12周后復發(fā)，治療前后查基因型均為6n 型，2次耐藥相關變異檢測均未查到相關變異，將其歸為難治性丙型肝炎。

患者基線病毒載量高，但目前病毒載量的高低對DAAs 抗病毒效果影響的研究結果尚不一致，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)SVR 患者和非SVR 患者HCV-RNA 差異無統(tǒng)計學意義[9]。法國的一項臨床試驗也指出，在以SOF 為基礎的抗病毒治療方案中，早期HCVRNA 水平對患者的復發(fā)無顯著影響[10]，在其他的治療方案中也未見HCV-RNA 水平對抗病毒效果有顯著影響的報道。患者規(guī)范治療后復發(fā)，多種因素均可導致抗病毒治療的失敗，包括病毒、宿主等方面。結合文獻及此病例的特點，患者抗病毒治療失敗，考慮可能與以下幾個方面因素有關。

2.1 病毒因素Cabezas 等[11]指出治療失敗的病毒學原因可分為：①基因分型錯誤；②遺傳重組現(xiàn)象；③耐藥相關變異；④持續(xù)性感染，通常出現(xiàn)新的優(yōu)勢分離株；⑤再感染；⑥重復感染。結合此病例，患者抗病毒治療失敗的病毒原因可能如下。

2.1.1 再次感染 盡管據報道HCV的性傳播是極其罕見的，有文獻通過對一夫一妻制異性伴侶的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者血清陰性伴侶中丙型肝炎的發(fā)生率為0～0.6%[12]?；颊咴V家族中無丙肝感染者，實際患者配偶并未做過丙肝相關檢測，所以其配偶是否感染丙肝不能確定，患者有可能再次被配偶傳染。

2.1.2 隱匿性HCV 感染 慢性HCV 感染者DAAs治療后實現(xiàn)SVR 是否意味著完全消滅病毒仍不確定，因為盡管血清中HCV-RNA 清除，其他組織[肝組織或外周血單核細胞（PBMC）中存在HCV-RNA]中可能發(fā)生隱匿性HCV 感染（Occult HCV infection，OCI）[13]。多數(shù)研究已證實這一結論，Wang 等[14]在多中心不同治療方案的樣本隊列研究中，長期隨訪抗病毒治療，評估OCI的患病率，有11.42%的受試者被發(fā)現(xiàn)有OCI，DAAs 治療組為15.0%，PR 治療組為10.0%。所以本例患者可能存在隱匿性HCV 感染，而導致停藥后復發(fā)。

2.1.3 遺傳重組現(xiàn)象、持續(xù)性感染 Cabezas 等[11]提出在治療前后檢測出相同變異的感染時，基因型不變，這種不同的變異屬于單系統(tǒng)發(fā)育起源，系統(tǒng)發(fā)育差異低于10%，這種復發(fā)可能只是一種持續(xù)感染，可能在某一時刻HCV-RNA 呈現(xiàn)低水平和無法檢測，并且HCV 具有顯著異源性和高度可變性，當病毒發(fā)生基因重組時，部分患者在使用最優(yōu)抗病毒方案時治療效果良好，但很快會出現(xiàn)病毒載量的復發(fā)，所以本例患者可能發(fā)生了遺傳重組現(xiàn)象，或是持續(xù)性感染狀態(tài)。

2.2 宿主因素

2.2.1 合并用藥或食物 大部分DAAs 經過多種藥物代謝酶和不同的藥物轉運蛋白進行轉運，易于和其他藥物產生藥物相互作用[15]。當DAAs 和其他藥物聯(lián)合使用時，可能存在著復雜的藥物相互作用，若使用不當，可能會影響DAAs 療效?；颊唛L期服用保健品及保肝食物（具體不詳），因為目前尚缺乏保健品及保肝食物與DAAs 相互作用的相關研究證據，所以患者長期服用保健品及保肝食物可能會與DAAs 發(fā)生相互作用，而導致其復發(fā)。

2.2.2 患者的依從性 Petersen 等[16]研究指出，隨著治療時間的延長，患者的服藥依從性逐漸下降。然而，當患者依從性差時，SVR 率明顯降低[17，18]。依從性差會增加復發(fā)的風險，Hayes 等[19]報道一些患者在治療結束時表現(xiàn)出成功的反應，即HCV-RNA水平在治療結束時仍為陰性，但在停藥后會反彈，這可能是依從性差導致的?；颊咴诜幤陂g不理解抗病毒治療的重要性，或對治療的重視度不夠，出現(xiàn)忘記服藥。本例患者住院期間依從性較差，因此其所述事實真實性有待考量，而患者既往有飲酒史，雖然患者訴已經戒酒，但其在服藥期間是否還在繼續(xù)飲酒不能確定，而影響治療效果。

總之，導致慢性丙型肝炎患者治療失敗的因素較多，在后續(xù)臨床診治過程中，需要對各方面導致治療失敗的因素加以重視。在可以進行基因分型的地區(qū)，即使出于簡化治療的目的，在明確基因型的情況下啟動泛基因型藥物治療仍不容忽視，有利于治療后復發(fā)的評估及個體化補救方案的制訂。使用高治愈率的泛基因型方案藥物治療時，應該對患者進行教育，確保其治療依從性，提高治愈率。并且對于獲得SVR 無其他并發(fā)癥的患者有必要繼續(xù)隨訪，無肝硬化患者可以適當延長隨訪時間。中國丙型肝炎基因6n 型的相關臨床資料數(shù)據較少，我們需加強此類病例的積累，需要更多大樣本的臨床研究去探索其療程、療效以及獲得SVR 后的隨訪。