李克敏 尹如鐵

作者單位：610041 成都 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是與妊娠相關(guān)且唯一一種可能通過化療治愈的婦科惡性腫瘤。至今為止，GTN的發(fā)病率尚無明確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其發(fā)病率在世界不同地區(qū)變化較大，在東南亞國家約每300～500次妊娠中有1次為葡萄胎，每4 000～5 000次妊娠中有1次為絨毛膜癌。1980年我國葡萄胎發(fā)病率為0.78%，至20世紀(jì)后10年約為1/400次妊娠［1］。FIGO/WHO 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（2000）將GTN分為低危型（≤6分）和高危型（≥7分），并建議分層治療。2018年FIGO癌癥報(bào)告［2］及2013年ESMO臨床實(shí)踐指南［3］推薦，低?；颊呤走x單藥治療，且單藥推薦放線菌素D（ACTD）或甲氨蝶呤（MTX）方案。雖然GTN對(duì)化療極其敏感，但是仍有部分患者出現(xiàn)耐藥。有研究顯示［4］，低危患者單藥治療因耐藥或毒副反應(yīng)而改為聯(lián)合方案的概率達(dá)9%～33%。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入，免疫和靶向治療成為腫瘤治療的兩大熱點(diǎn)。免疫治療［5-7］和靶向治療［8-11］在GTN中的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得較多進(jìn)展，并且已經(jīng)在耐藥或難治性GTN的臨床治療中初顯成效。本文就免疫治療和靶向治療在GTN中的臨床研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療耐藥、難治性GTN提供幫助。

1 免疫治療

1.1 免疫治療靶點(diǎn)

GTN與正常妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞一樣具有很強(qiáng)的免疫原性，能刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，但GTN能成功逃避免疫監(jiān)視并調(diào)節(jié)母體胎盤和外周免疫系統(tǒng)，隨后迅速增殖、生長、侵襲和廣泛轉(zhuǎn)移。耐藥或難治是GTN治療失敗的主要原因，因此免疫治療在其中的探索性研究逐漸成為熱點(diǎn)。目前研究主要集中于程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）和T細(xì)胞抑制性受體［程序性死亡蛋白1（PD-1）］的應(yīng)用，在臨床上兩者已取得初步效果。

抗癌T細(xì)胞活性受多種抑制機(jī)制調(diào)節(jié)，包括腫瘤表達(dá)的PD-L1和PD-1。母體抗原的胎盤表達(dá)使該器官成為懷孕期間母體免疫識(shí)別的靶標(biāo)，而PD-L1的表達(dá)維持了妊娠耐受性。在臨床前模型中，PD-L1信號(hào)丟失可以導(dǎo)致機(jī)體排斥從而導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。研究顯示PD-L1在GTN中明顯過度表達(dá)。LU等［12］分析GTN患者腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)，結(jié)果所有絨毛膜癌組織（n=63）、上皮樣GTN組織（n=12）和胎盤部位GTN組織（n=41）中PD-L1均呈陽性，且多數(shù)呈強(qiáng)陽性。BOLZE等［6］也證實(shí)PD-L1在所有GTN組織中陽性表達(dá)，且其表達(dá)與FIGO評(píng)分、前期化療效果等無關(guān)，提示PD-L1在GTN發(fā)生及發(fā)展中起關(guān)鍵作用。PD-L1對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞及相關(guān)腫瘤敏感但并非特異性標(biāo)記。頻繁的強(qiáng)PD-L1表達(dá)提示免疫檢查點(diǎn)抑制可能是治療GTN的有效方法，值得進(jìn)一步研究。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

阻斷PD-L1單克隆抗體，例如抗PD-1藥物帕博利珠單抗（pembrolizumab），已在多種惡性腫瘤中取得了理想的臨床治療效果。研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以明顯改善GTN患者，尤其是耐藥性或難治性GTN患者的療效。HUANG等［13］2017年報(bào)道1例采用帕博利珠單抗治療極高危（ⅣB期，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分為18分）GTN患者并取得理想療效。該患者為26歲女性，臨床診斷時(shí)已有肝臟轉(zhuǎn)移，予以2個(gè)療程的EP（依托泊苷+順鉑）方案誘導(dǎo)化療及4個(gè)療程的EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環(huán)磷酰胺+長春新堿）方案化療，血hCG下降后再次上升，更改方案為EMA-EP無效，并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。患者前期宮腔妊娠組織（病理檢查為絨毛膜癌）免疫組化檢查結(jié)果顯示PD-L1強(qiáng)陽性，給予帕博利珠單抗200 mg治療（21 d為1個(gè)周期），至發(fā)稿時(shí)已進(jìn)行3個(gè)療程，腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀明顯緩解，hCG降至正常水平。帕博利珠單抗治療2個(gè)療程后，出現(xiàn)Ⅲ度肝功能損害，通過保肝治療后肝功能恢復(fù)正常，未影響后繼治療。帕博利珠單抗治療期間，未出現(xiàn)其他Ⅲ～Ⅳ級(jí)藥物毒副反應(yīng)。GHORANI等［14］亦報(bào)道了帕博利珠單抗治療4例伴肝或腦轉(zhuǎn)移的極高危GTN患者。研究中患者均接受帕博利珠單抗2 mg/kg治療，21 d為1個(gè)周期，共5個(gè)療程，結(jié)果3例患者獲完全緩解，1例患者因病情進(jìn)展死亡，治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)藥物毒副反應(yīng)，患者均可耐受。2019年KIM等［11］報(bào)道了2例帕博利珠單抗治療極高危GTN病例，取得了同樣滿意的療效。該研究采用帕博利珠單抗200 mg治療（21 d為1個(gè)療程）1例患者，5個(gè)療程后影像學(xué)檢查評(píng)估為完全緩解并進(jìn)入臨床隨訪；另1例患者至發(fā)稿時(shí)已治療3個(gè)療程，亦獲完全緩解，且治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)藥物毒副反應(yīng)。綜上所述，雖然免疫治療在GTN中的臨床研究較少且均為小樣本報(bào)道，臨床循證證據(jù)級(jí)別較低，但在極高?；颊呒皬?fù)發(fā)耐藥難治性患者中的探索性研究取得了令人鼓舞的療效，為臨床診治此類患者提供了幫助，期待未來有更多的研究數(shù)據(jù)。

2 靶向治療

隨著惡性腫瘤分子分型和遺傳性腫瘤研究的深入，生物靶向治療藥物的快速研發(fā)，惡性腫瘤的治療已逐漸進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。近年來靶向治療在GTN中的臨床應(yīng)用也取得了突破性進(jìn)展。

2.1 VEGF靶向治療

血管生成在胚胎發(fā)生及腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等各種生理或病理過程中起著十分重要的作用。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與相應(yīng)的受體結(jié)合可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。SINGH等［15］通過分析GTN組織中VEGF的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)正常胎盤組織中的VEGFR-2表達(dá)明顯高于葡萄胎組織；胎盤部位GTN中 VEGF、Angiopoietin-1和Angiopoietin-2的表達(dá)亦明顯高于絨毛膜癌組織；且絨毛膜癌組織中顯示出更強(qiáng)的VEGFR-3染色強(qiáng)度，證實(shí)VEGF及其受體在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中高表達(dá)。抗血管生成療法可增加內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白表達(dá)，而內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白的阻斷可增加VEGF的表達(dá)。雖然內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞外的表達(dá)有限，但其是胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞非常特殊的標(biāo)志物，也是絨毛膜癌組織中理想的組織病理學(xué)標(biāo)志物。2018年WORLEY等［16］報(bào)道1例采用貝伐珠單抗治療的難治性絨毛膜癌患者取得滿意的臨床療效。患者為36歲女性，發(fā)病時(shí)為低危型GTN，前期治療效果欠佳，多次更換化療方案，血hCG下降后再次上升，病情迅速進(jìn)展并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，予以貝伐珠單抗（10 mg/kg）和抗 endoglin單克隆抗體（TRC105）治療，4個(gè)療程后患者 hCG降至正常，鞏固4個(gè)療程后影像學(xué)檢查評(píng)估為病情完全緩解，至發(fā)稿時(shí)患者已隨訪28個(gè)月。遺憾的是，該研究未詳細(xì)報(bào)道療程間隔和TRC105的具體用法以及貝伐珠單抗的相關(guān)藥物毒副應(yīng)情況。

2.2 EGFR靶向治療

上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是位于細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)膜糖蛋白，是ErbB保守受體家族的一員。該家族的其他成員包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3 和 HER4/ErbB4，可影響細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)。EGFR通過影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡而發(fā)揮作用。EGFR在GTN組織中明顯高表達(dá)。體外研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，EGFR和HER2在GTN細(xì)胞中明顯高表達(dá)，拉帕替尼通過調(diào)節(jié)EGFR和HER2在GTN中的表達(dá)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長。為探討c-ErbB2和Bcl-2蛋白在葡萄胎組織中的表達(dá)模式，MISSAOUI等［9］對(duì)220例妊娠進(jìn)行了免疫組化分析，其中包括39例流產(chǎn)組織，41例部分性葡萄胎組織和140例完全性葡萄胎組織。研究結(jié)果顯示，在3例部分性葡萄胎組織和10例完全性葡萄胎組織中觀察到c-ErbB2表達(dá)，與流產(chǎn)組織相比，部分性葡萄胎（61%）和完全性葡萄胎（70.7%）的Bcl-2免疫染色更明顯。綜上認(rèn)為，EGFR相關(guān)靶點(diǎn)有望成為GTN治療的新靶點(diǎn)，但關(guān)于EGFR在GTN中的臨床研究缺乏，其相關(guān)藥物是否有臨床應(yīng)用價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

2.3 通路靶向治療

目前GTN靶向治療研究還包括異常通路靶向治療，如PI3K/AKT通路。PIRES等［17］研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活可刺激GTN細(xì)胞增殖，拉帕替尼可通過阻斷PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑而抑制GTN細(xì)胞增殖。LIM等［19］研究芹菜素抑制絨毛膜癌細(xì)胞生長的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)芹菜素可降低JAR和JEG3細(xì)胞的活力和遷移特性，增加細(xì)胞凋亡，并抑制了線粒體膜電位，且主要通過降低AKT，P70RSK和S6的磷酸化，增加ERK1/2和P90RSK的磷酸化實(shí)現(xiàn)，且PI3K/AKT（LY294002）和 ERK1/2（U0126）的藥理抑制劑對(duì) JAR和JEG3細(xì)胞的治療顯示出協(xié)同的抗增殖作用，提示PI3K/AKT和ERK1/2 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制參與了絨毛膜癌細(xì)胞的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。為了研究信號(hào)通路在GTN發(fā)病中的可能機(jī)制，MELLO等［20］對(duì)8例GTN患者宮腔組織行基因序列分析，證實(shí)PTEN和PI3K-AKT信號(hào)通路可作為GTN臨床治療的可選靶點(diǎn)。

3 小結(jié)

GTN是一類與妊娠相關(guān)的疾病，化療是其主要治療手段，絕大多數(shù)患者可通過化療治愈，但仍有9%～33%的患者出現(xiàn)耐藥，給臨床治療帶來一定挑戰(zhàn)。免疫治療和分子靶向治療在多數(shù)惡性腫瘤中的研究逐漸趨于成熟，并在臨床治療中取得顯著效果，GTN的免疫治療和靶向治療亦逐漸得到關(guān)注。當(dāng)今腫瘤免疫治療和靶向治療進(jìn)展迅速，探尋有價(jià)值的GTN免疫反應(yīng)特異性蛋白和免疫逃逸機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白，并對(duì)其施行靶向作用以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，已成為GTN治療的研究熱點(diǎn)。目前GTN免疫治療和靶向治療的研究基本局限于基礎(chǔ)研究，而臨床研究僅限于個(gè)案或者少數(shù)病例的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。因此，今后建立標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估療效規(guī)范，開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，對(duì)GTN的免疫治療和靶向治療具有十分重要的意義。