賈國(guó)強(qiáng) 王恩波 趙群

作者單位：110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒骨科

髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良是兒童骨科髖關(guān)節(jié)常見(jiàn)且復(fù)雜的疾病譜，包含髖臼發(fā)育不良 (acetabular dysplasia，AD)、半脫位、全脫位等一系列的病理改變，遠(yuǎn)期療效差，常演變?yōu)槌扇说睦^發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis，OA)[1]。兒童AD 根據(jù)髖臼指數(shù)定義，嬰幼兒期髖臼指數(shù)呈動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，一般而言，1 歲時(shí)髖臼指數(shù)不超過(guò) 30°，2 歲時(shí)不超過(guò) 22°，12 歲時(shí)不超過(guò) 15°。成人期認(rèn)為 CE 角＜20° 即為AD。OA 引起髖關(guān)節(jié)疼痛，多數(shù)需要髖關(guān)節(jié)置換等治療方式來(lái)改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。髖關(guān)節(jié) OA 是由慢性炎癥和代謝因素共同作用導(dǎo)致的復(fù)雜退行性髖關(guān)節(jié)疾病，主要病理改變包括關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨硬化、骨贅形成和慢性炎癥等，其中約 20%～45%繼發(fā)于 AD 的患者[1-3]。AD 和 OA 女性發(fā)病率均高于男性，AD 東方國(guó)家發(fā)病率高于西方，而 OA 西方國(guó)家發(fā)病率則明顯高于東方，這可能和當(dāng)前西方人高肥胖率和運(yùn)動(dòng)多有關(guān)[4-5]。另外，年齡和 OA 發(fā)病率呈正相關(guān)，年齡越大，發(fā)病率越高[6]。2002年，我國(guó)北京的大宗病例研究，對(duì)中美 OA 進(jìn)行了比較，中國(guó) OA 發(fā)生率 (1%) 明顯小于美國(guó) (3.8%～5.5%)[7]。日本學(xué)者對(duì) 2963例患者的橫斷面研究結(jié)果顯示，AD 的發(fā)病率為 13.9%，該機(jī)構(gòu)另一份研究表明，OA 的發(fā)病率為 5.6% 且主要來(lái)源于 AD 患者，其優(yōu)勢(shì)比明顯高于肥胖、年齡等其它危險(xiǎn)因素[4,8]。

AD 是一種由先天性與外界因素共同作用髖臼發(fā)育失常而導(dǎo)致的一系列骨及軟組織的病理改變，如髖臼盂唇軟骨復(fù)合體的發(fā)育障礙等，這些改變影響正常髖關(guān)節(jié)形態(tài)和生物力學(xué)狀態(tài)，而誘發(fā)早發(fā)性 OA[9-10]。在微觀上，AD 患兒基因調(diào)控的改變，造成髖臼骨軟骨細(xì)胞翻譯表達(dá)的不同，軟骨和纖維成份組成產(chǎn)生差異，導(dǎo)致髖臼軟骨細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)改變。宏觀上，AD 髖臼形態(tài)改變，造成股骨頭和髖臼應(yīng)力異常產(chǎn)生撞擊，加速了關(guān)節(jié)骨軟骨細(xì)胞退變，并產(chǎn)生炎性介質(zhì)，導(dǎo)致 OA。筆者對(duì)兒童 AD 基因調(diào)控、盂唇軟骨復(fù)合體微觀改變、早期髖關(guān)節(jié) X 線改變、各種手術(shù)治療后和成人 OA 的關(guān)系等做一介紹，旨在更深入地認(rèn)識(shí)兒童 AD 與成人繼發(fā)性 OA 的相互關(guān)系，方便兒童骨科醫(yī)生門診和家屬交代，也為臨床提前干預(yù)降低 OA 的發(fā)生率提供臨床依據(jù)及基礎(chǔ)研究思路。

一、AD 與 OA 基因水平相關(guān)性

在基因水平上，多種基因和外界環(huán)境因素共同調(diào)控AD 的發(fā)生與發(fā)展，繼而誘發(fā)早發(fā)性 OA。目前已知的幾個(gè)敏感基因，包括 WISP3、PAPPA2、HOX、GDF5、TGF Beta 1、CX3CR1、UQCC、COL2A1、TbX4 和 ASPN 等均與 AD 有關(guān)，這些基因在軟骨細(xì)胞的形成上發(fā)揮著重要作用[11-17]。OA 的敏感基因也有 GDF5、COL2A1、HOX、TGF Beta 等，和 AD 有著共同的相關(guān)基因[18-19]。WISP3 屬于 CCN 家族，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，引起髖關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的退化而損害關(guān)節(jié)。它還可以調(diào)控 II 型膠原蛋白的形成以及軟骨細(xì)胞肥大，引發(fā) AD，II 型膠原蛋白的減少也是 OA 的病變之一[11,19]。CX3CR1 基因具有雙重作用，它不僅在先天免疫細(xì)胞中編碼表達(dá) CX3CL1 受體，參與炎癥過(guò)程，還參與了間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞的分化，該基因的錯(cuò)誤表達(dá)可能導(dǎo)致軟骨發(fā)育異常[14]?？傊?，WISP3和 CX3CR1 基因的改變導(dǎo)致異常的軟骨形成和軟骨細(xì)胞發(fā)育。UQCC 基因主要編碼鋅指蛋白，鋅指蛋白結(jié)合其它基因在骨骼的形態(tài)和生長(zhǎng)中發(fā)揮作用，而且 UQCC 基因還調(diào)控軟骨細(xì)胞的表達(dá)，因此在軟骨形成過(guò)程中至關(guān)重要[15]。我國(guó)的一項(xiàng)對(duì)漢族人群的研究表明，UQCC 和 AD 有一定相關(guān)性[15]。HOX 和 T-box 基因和 UQCC 一樣，也是造成異常軟骨形成和骨骼發(fā)育的調(diào)控基因[16-17]。

其它基因家族也通過(guò)不同的機(jī)制參與骨與軟骨的形成，導(dǎo)致 AD 和 OA。關(guān)于 TGF 基因超家族蛋白，尤其是GDF5 和天冬氨酸，通過(guò)和 TGF Beta 1 的異常相互作用導(dǎo)致骨、軟骨和纖維組織異常形成，和 AD 與 OA 的發(fā)生密切相關(guān)[19]。PAPPA2、TbX4、COL2A1 等基因分別通過(guò)影響胎兒發(fā)育、II 型膠原蛋白形成等影響髖關(guān)節(jié)發(fā)育[2,17]。雖然目前研究證實(shí)多種基因共同參與 AD 和 OA 的調(diào)控，但其是否有共同的基因通路尚不明確。

二、AD 與 OA 在細(xì)胞水平的特點(diǎn)

正常關(guān)節(jié)軟骨由大量的細(xì)胞外基質(zhì) (extra-cellular matrix，ECM) 和少量單一類型的軟骨細(xì)胞組成，該軟骨細(xì)胞排列在其合成的富含膠原的 ECM 中[20]。在組織水平上，主要由 II 型膠原蛋白和蛋白聚糖組成的 ECM 維持軟骨機(jī)械完整性；而在細(xì)胞水平上，細(xì)胞骨架波形蛋白中間絲發(fā)揮了主要作用[21]。當(dāng)發(fā)生 AD 或 OA 時(shí)，軟骨細(xì)胞受到不同形式的機(jī)械負(fù)荷 (包括剪切、壓縮、拉伸等) 的刺激，都會(huì)對(duì)其結(jié)構(gòu)的完整性產(chǎn)生影響[21]。Paula 等[21]對(duì)OA 關(guān)節(jié)軟骨損傷的病例對(duì)照研究表明，對(duì)照組未損傷的AD 軟骨 ECM 變化明顯小于實(shí)驗(yàn)組，但其絲氨酸蛋白酶HtrA1 已經(jīng)發(fā)生上調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)表明在 AD 患者中 ECM 改變發(fā)生在軟骨細(xì)胞改變之前，AD 軟骨的早期退變起源于軟骨 ECM 水平。Ryd 等[22]對(duì)軟骨細(xì)胞和 ECM 的研究結(jié)果表明 OA 的發(fā)展過(guò)程中有關(guān)節(jié)炎前期，宏觀表現(xiàn)為患者關(guān)節(jié)無(wú)任何癥狀，微觀為軟骨細(xì)胞已經(jīng)處于破壞狀態(tài)的改變且 ECM 也發(fā)生了明顯的改變。他們研究的 ECM 早期的改變，為提前干預(yù) OA 提供了理論基礎(chǔ)及深入研究的一個(gè)可能的方向。AD 和 OA 在細(xì)胞水平上相似的改變，可能也表明兩種疾病具有相關(guān)性。

三、AD 與 OA 在髖關(guān)節(jié)形態(tài)及生物力學(xué)的相關(guān)性

髖關(guān)節(jié)為一杵臼關(guān)節(jié)，正常的骨、軟骨和盂唇共同參與關(guān)節(jié)力的傳導(dǎo)，維持髖關(guān)節(jié)正常形態(tài)。髖關(guān)節(jié)形態(tài)異常主要是由關(guān)節(jié)畸形和軟骨退變導(dǎo)致，常見(jiàn)于撞擊綜合征、股骨頭骨骺滑脫、股骨頭無(wú)菌性缺血性壞死、AD 等，其中 AD 為最主要因素。兒童 AD 若不進(jìn)行干預(yù)，常演變?yōu)轶y關(guān)節(jié)脫位或成人 AD，成人 AD 全部來(lái)源于兒童 AD。AD和 OA 之間不僅在基因和分子水平有著顯著相關(guān)性，在宏觀 X 線表現(xiàn)上 AD 也為 OA 的發(fā)生提供線索。一項(xiàng)正常人髖臼軟骨受力的生物力學(xué)研究結(jié)果顯示，人類髖關(guān)節(jié)在不同的運(yùn)動(dòng)形態(tài)下受力是不同的，但并無(wú)顯著性差異[23]。當(dāng)發(fā)生 AD 時(shí)，病變髖臼比正常髖臼小，受力集中在髖關(guān)節(jié)的外上緣盂唇軟骨復(fù)合體部位，導(dǎo)致股骨頭和髖臼之間產(chǎn)生剪切力，髖關(guān)節(jié)的應(yīng)力峰值明顯大于正常髖關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)軟骨破壞，加快關(guān)節(jié)軟骨的退變[24-25]。Henak 等[24]的一項(xiàng)根據(jù)有限元分析的病例對(duì)照研究表明，與正常髖關(guān)節(jié)相比，AD 的髖臼受力面積明顯小于正常髖關(guān)節(jié)，軟骨盂唇復(fù)合體所承受的負(fù)荷是正常髖關(guān)節(jié)的 2.8～4.0 倍。正常髖關(guān)節(jié)盂唇僅僅傳導(dǎo) 1%～2% 的受力，而 AD 患者則增加至 4%～11% 且 AD 常常伴隨盂唇內(nèi)翻或騎跨，異常受力導(dǎo)致盂唇撕裂變性，進(jìn)一步加重 OA。多數(shù)髖關(guān)節(jié)生物力學(xué)的研究支持上述觀點(diǎn)，AD 是 OA 發(fā)生的重要誘發(fā)因素[26-28]。但也有其它研究表明，并非所有的 AD 都會(huì)導(dǎo)致 OA，Cooperman 等[29]和 Irie 等[30]的研究均支持這一觀點(diǎn)，他們對(duì)臨界性或輕度 AD 的研究結(jié)果表明，輕度 AD和中重度 AD 不同，髖關(guān)節(jié)的受力并不集中在外側(cè)，因此他們認(rèn)為輕度 AD 可能和繼發(fā)性 OA 沒(méi)有關(guān)系?？偟膩?lái)說(shuō)，目前 AD 仍是髖關(guān)節(jié) OA 最主要的誘發(fā)因素。

四、髖關(guān)節(jié) X 線改變

AD 骨與盂唇軟骨復(fù)合體微觀上及形態(tài)學(xué)的改變，導(dǎo)致在影像學(xué)上和正常髖關(guān)節(jié)表現(xiàn)明顯不同，多名學(xué)者對(duì)AD X 線特點(diǎn)和早發(fā)性 OA 進(jìn)行了探究。Wyles 等[31]對(duì) AD發(fā)生 OA 進(jìn)行了再定義，他認(rèn)為 AD 發(fā)生的退行性病變要明顯快于撞擊綜合征和正常髖關(guān)節(jié)。他還提出有以下 X 線征象時(shí)，髖關(guān)節(jié)退變會(huì)明顯加速，導(dǎo)致早發(fā)性 OA：(1)股骨頭外移＞8 mm，外移指數(shù)＞20%；(2) 髖臼深寬比＜30%；(3) CE 角＜25°；(4) T?nnis 角＞8°。目前評(píng)價(jià) OA與 AD 之間關(guān)系的常用 X 線指標(biāo)有 CE 角、Sharp 角、髖臼深度、股骨頭覆蓋率、關(guān)節(jié)間隙和頭臼中心間距等，其中CE 角 (＜20°) 應(yīng)用最為廣泛[32-36]。1939年，Wiberg 的研究中根據(jù) CE 角首先將 AD 與 OA 聯(lián)系起來(lái)，這是首次將這兩種疾病概念上聯(lián)系起來(lái)，研究結(jié)果表明，CE 角越小，OA 的發(fā)病年齡越小[36]。Cooperman 對(duì) AD 和 OA 之間的關(guān)系進(jìn)行了驗(yàn)證，當(dāng) CE 角＜20° 時(shí)，所有穩(wěn)定的 AD 患者到65 歲時(shí)均會(huì)發(fā)生 OA，而不穩(wěn)定或半脫位的患者幾乎都會(huì)發(fā)生 OA，另有研究表明，OA 的發(fā)生率隨 CE 角的減少而增加[32-33]。Morita 等[35]的對(duì)照研究結(jié)果表明，AD 股骨頭和髖臼旋轉(zhuǎn)中心間距是預(yù)測(cè) OA 的有效指標(biāo)，患側(cè)髖臼 X軸及 Y 軸中心間距明顯大于對(duì)側(cè) (P＜0.05)。髖臼深度＜9 mm、Sharp 角＞45°、髖臼覆蓋率＜70%、關(guān)節(jié)間隙 ≤2.0 mm 也是 AD 預(yù)測(cè) OA 常用的 X 線指標(biāo)[34]，為 AD 發(fā)生OA 提供了早期的影像學(xué)參考。雖然髖關(guān)節(jié)三維 CT 和磁共振可以更清晰的顯示髖關(guān)節(jié)形態(tài)和軟組織的情況，但目前尚未見(jiàn)以此影像學(xué)檢查來(lái)評(píng)估 AD 和 OA 的相關(guān)性。

五、AD 手術(shù)治療和 OA 相關(guān)性

AD 不僅在微觀、生物力學(xué)和影像學(xué)上和 OA 有顯著關(guān)系，經(jīng)各種治療方式后的 AD 也仍無(wú)法完全避免 OA 的發(fā)生。目前，根據(jù)患兒年齡和病變程度的不同，AD 的治療包括 Pavlic 吊帶、閉合復(fù)位石膏固定等保守治療，也包括微創(chuàng)切開(kāi)復(fù)位等開(kāi)放手術(shù)治療，還包括 Salter、Dega、Pemberton 等幼兒時(shí)期的髖臼成形術(shù)以及大齡兒三聯(lián)截骨、髖臼周圍截骨 (periacetabular osteotomy，PAO) 等手術(shù)治療[37-44]。目前，根據(jù)文獻(xiàn)所知，閉合復(fù)位隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究是由挪威學(xué)者 Terjesen 發(fā)表，共 60例 (74 髖)患者，末次隨訪年齡分布為 55～60 歲，平均隨訪 58年，32 髖 (43%) 發(fā)生了 OA，24 髖 (32%) 在 60 歲之前行全髖關(guān)節(jié)置換[1]。由于年齡和 OA 呈正相關(guān)，可以推斷 65 歲之后患兒的 OA 發(fā)生率會(huì)更高。對(duì)閉合復(fù)位失敗采用單純切開(kāi)復(fù)位的患兒，有內(nèi)側(cè)入路、前方微創(chuàng) Bikini 入路等，目前長(zhǎng)期隨訪的研究也多在 30年以內(nèi)，髖關(guān)節(jié)此時(shí)的演變難以評(píng)估 OA 的發(fā)生率[39-40]。Farsetti 等[40]平均隨訪22年的研究表明，約有 93% 的 Severin 分級(jí)為 I 級(jí)或 II級(jí)，7% 的患者 Severin 分級(jí)為 III 級(jí)。隨訪時(shí)間尚不足以描述 OA 的發(fā)生，但隨著時(shí)間的推移，預(yù)測(cè)可能會(huì)有越來(lái)越多的患者 Severin 分級(jí)升級(jí)。髖臼成形術(shù)主要改變髖臼的方向和形態(tài)，是幼兒 AD 的主要治療方式，目前隨訪最長(zhǎng)的是 Salter 團(tuán)隊(duì)施行的 Salter 截骨手術(shù)，隨訪時(shí)年齡47～50 歲，51 髖平均隨訪 45年，其中 38 髖關(guān)節(jié)間隙＜2 mm，13 髖 (25%) 確診發(fā)生了 OA[43]。Wyles 等[44]對(duì)骨骼發(fā)育接近成熟的 AD 患者行 PAO 手術(shù)治療，共 228例患者平均隨訪 9.2年，其中 42例 (14.6%) 進(jìn)行了全髖置換，T?nnis 2 級(jí) 10年隨訪髖關(guān)節(jié)置換率約為 53%。因此，無(wú)論是嬰幼兒進(jìn)行保守治療、單純切開(kāi)復(fù)位手術(shù)，還是大齡兒或青少年等進(jìn)行髖臼截骨手術(shù)，可能都只能延緩髖關(guān)節(jié) OA 的發(fā)生時(shí)間，短時(shí)間內(nèi)提高患兒生活質(zhì)量，隨著患兒年齡增長(zhǎng)，OA 發(fā)生率也會(huì)越來(lái)越高，完全避免 OA十分困難。

綜上所述，兒童骨科醫(yī)生對(duì) OA 和 AD 相互關(guān)系的深入了解，不僅可以在兒童期合理干預(yù)降低 OA 發(fā)生率，還可以對(duì) AD 患兒提供更詳細(xì)的預(yù)后信息。雖然目前越來(lái)越多的基因研究探求 AD 基因改變及治療方向，但有效降低AD 發(fā)生率仍十分困難。兒童期 AD 早期 X 線改變?nèi)?CE角等為預(yù)測(cè) OA 提供了依據(jù)，AD 的各種形式的干預(yù)也有效的延緩了 OA 發(fā)生時(shí)間，但 OA 仍然是大部分 AD 患者髖關(guān)節(jié)演變的終點(diǎn)。綜上所述，AD 和 OA 關(guān)系密切，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù) AD 可能會(huì)有效預(yù)防 OA 及降低髖關(guān)節(jié)置換率，但尚需論證等級(jí)高的臨床大數(shù)據(jù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果佐證。