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        吡非尼酮對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者肺功能及血清標(biāo)志物水平的影響

        2020-01-03 08:41:08梁春聯(lián)權(quán)曉娟李秀麗
        實(shí)用藥物與臨床 2019年12期
        關(guān)鍵詞:吡非尼酮差值標(biāo)志物

        梁春聯(lián),章 琳,權(quán)曉娟,李秀麗

        0 引言

        特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最常見的類型,是一種進(jìn)行性、致死性的慢性肺纖維化疾病,發(fā)病率逐年升高。本病預(yù)后與肺癌相同,確診后的平均生存期是3~5年。由于病因和發(fā)病機(jī)制不明,迄今為止,對(duì)于IPF尚無(wú)特異有效的治療方法。吡非尼酮(Pirfenidone)是一種小分子吡啶酮類化合物,細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物研究表明,其具有抗炎、抗纖維化、抗氧化等作用[1-2]。國(guó)外多中心臨床試驗(yàn)顯示,吡非尼酮能夠延緩IPF患者肺功能的下降,減少6分鐘步行距離下降的幅度,延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期,降低死亡率[3-6]。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT國(guó)際IPF治療指南中將吡非尼酮列為推薦用藥。本研究通過觀察吡非尼酮對(duì)IPF患者肺功能指標(biāo)的影響及不良反應(yīng)情況,進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。同時(shí)對(duì)患者治療前后血清標(biāo)志物涎液化糖鏈抗原(Krebs von den lungen-6,KL-6)、趨化因子配體18(CC chemokine ligand 18,CCL18)、micoRNA-21(miR-21)的水平進(jìn)行檢測(cè),分析吡非尼酮對(duì)其表達(dá)的影響,探討上述血清標(biāo)志物的病情監(jiān)測(cè)及藥效評(píng)估價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2016年3月至2019年2月在本院接受診療的輕、中度且病情處于穩(wěn)定期的IPF患者,共60例,隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,每組30例。對(duì)照組男20例,女10例,平均年齡(65.4±4.9)歲,平均病程(16.80±6.26)個(gè)月。試驗(yàn)組男22例,女8例,平均年齡(63.0±5.7)歲,平均病程(17.17±7.65)個(gè)月。所有病例均符合2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS/JRS/ALAT)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)吡非尼酮成分過敏或不耐受者;②合并明顯肝腎功能損害及其他重要臟器病變者;③入組前1個(gè)月內(nèi)曾接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或其他抗纖維化藥物治療者;④惡性腫瘤患者;⑤依從性差,不能按時(shí)服藥或定期復(fù)查者。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

        1.2 治療方法 對(duì)照組給予吸氧、止咳、平喘等對(duì)癥治療,同時(shí)根據(jù)病情需要,必要時(shí)給予抗感染治療。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予吡非尼酮(生產(chǎn)廠家:北京康蒂尼藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20133376)400 mg,每日3次,餐后口服,療程共6個(gè)月。如患者出現(xiàn)病情急性加重或嚴(yán)重不良反應(yīng),則減量或停藥并進(jìn)行對(duì)癥處理,停藥時(shí)間不大于2周者可繼續(xù)本次研究。

        1.3 觀察指標(biāo)

        1.3.1 肺功能 使用肺功能儀檢測(cè)用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%pred)及一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比(DLco%pred)。

        1.3.2 血清標(biāo)志物水平 所有患者于就診當(dāng)日及觀察期末抽取空腹肘靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清KL-6(KL-6 ELISA試劑盒,日本Eidia有限公司)、CCL18(CCL18/PARC ELISA試劑盒,美國(guó)R& D公司)水平。實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)血清miR-21的表達(dá),以U6作為內(nèi)參,結(jié)果采用2-ΔΔCT法分析。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別比例、年齡、吸煙史、病程、治療史比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        2.2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療后,對(duì)照組患者FVC%pred、FEV1%pred、DLco%pred均顯著降低(P<0.05);試驗(yàn)組FVC%pred、FEV1%pred與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),DLco%pred降低(P<0.05)。治療后,試驗(yàn)組FVC%pred高于對(duì)照組(P<0.05),而兩組FEV1%pred、DLco%pred比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組FVC%pred、FEV1%pred治療前后差值(治療前-治療后)小于對(duì)照組(P<0.01),兩組DLco%pred差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

        2.3 兩組治療前后血清標(biāo)志物水平比較 由表3可見,治療后,對(duì)照組血清miR-21水平升高(P<0.01),KL-6、CCL18與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);試驗(yàn)組KL-6、miR-21、CCL18與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,試驗(yàn)組miR-21水平低于對(duì)照組(P<0.05),兩組CCL18差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組CCL18、miR-21差值小于對(duì)照組(P<0.05),兩組KL-6差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        表1 兩組患者一般資料比較(例)

        表2 兩組患者治療前后肺功能對(duì)比

        注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對(duì)照組比較,#P<0.05,##P<0.01

        表3 兩組患者治療前后血清標(biāo)志物水平

        注:與治療前比較,**P<0.01;與對(duì)照組比較,#P<0.05

        2.4 對(duì)照組治療前后標(biāo)志物差值與肺功能差值的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示,對(duì)照組觀察期前后血清KL-6、CCL18、miR-21差值與FVC%pred、DLco%pred、FEV1%pred差值間呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

        表4 治療前后標(biāo)志物差值與肺功能差值的相關(guān)性

        2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 試驗(yàn)組30例患者中,出現(xiàn)食欲減退、惡心、腹部不適等消化道癥狀6例,皮疹和光過敏2例,轉(zhuǎn)氨酶升高3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為36.7%,程度多為輕至中度,患者均可耐受,無(wú)因不良反應(yīng)而停藥者。對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

        3 討論

        IPF的發(fā)病機(jī)制不明,目前尚無(wú)特異有效的治療手段,傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主[8-9],但療效不確切,且毒副作用大。吡非尼酮是全球第一個(gè)獲批治療IPF的藥物,研究顯示,其能減少多種刺激引起的炎性細(xì)胞聚積,減弱成纖維細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子(如:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生生長(zhǎng)因子等)刺激后引起的增殖、纖維化相關(guān)蛋白的產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成及積聚[1-2,10]。此外,吡非尼酮能清除活性氧、抑制脂質(zhì)過氧化及脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物-丙二醛的活性[11],具有抗炎、抗纖維化、抗氧化等作用。2016年《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[12]中將吡非尼酮列為IPF治療的酌情推薦用藥。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)吡非尼酮療效的臨床報(bào)道較少。

        本研究使用吡非尼酮對(duì)IPF患者進(jìn)行為期6個(gè)月的治療,觀察治療前后患者肺功能的變化,結(jié)果顯示,治療后,試驗(yàn)組FVC%pred高于對(duì)照組,表明PFD可延緩FVC的下降,這與吡非尼酮的CAPACITY、ASCENDⅢ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一致[5-6]。同時(shí),因IPF患者主要表現(xiàn)為限制性肺通氣功能障礙和彌散功能障礙。因此,本研究納入FEV1%pred、DLco%pred 2個(gè)指標(biāo)一并觀察。結(jié)果表明,吡非尼酮可減少患者FEV1%pred下降的幅度,但對(duì)于DLco%pred無(wú)明顯影響,提示吡非尼酮對(duì)彌散功能的改善作用不顯著。

        研究表明,IPF患者血清KL-6、CCL18水平較健康對(duì)照顯著升高,且其水平高低與病情嚴(yán)重程度、急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后有一定相關(guān)性[13-15]。其中,KL-6的研究報(bào)道最多,且已在日本等國(guó)家的臨床實(shí)踐中開展應(yīng)用。此外,有報(bào)道,IPF急性加重期激素沖擊治療有效的患者,其血清 KL-6 水平有明顯降低趨勢(shì),提示血清 KL-6可作為激素治療效果的判定指標(biāo)[16]。Margaret等[17]對(duì)參與吡非尼酮CAPACITY、ASCEND試驗(yàn)患者的血漿蛋白標(biāo)志物水平進(jìn)行了回顧性檢測(cè),經(jīng)薈萃分析后顯示,CCL8在各組中的表達(dá)及預(yù)后價(jià)值最穩(wěn)定。并且,有體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,吡非尼酮可抑制U937來源的巨噬細(xì)胞的CCL18的表達(dá)[18]。此外,Prasse等[19]報(bào)道,經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后肺功能有改善的IPF患者,其血清CCL18水平降低,提示CCL18可作為藥物治療后病情變化的一項(xiàng)判定指標(biāo)。

        研究表明,血循環(huán)中miRNA的異常表達(dá)有望成為糖尿病、心血管病、肺癌等多種疾病的診斷標(biāo)志物[20]。有報(bào)道,IPF患者血清miR-21水平高于健康對(duì)照,并與疾病的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性[21]。因此,本研究選取上述3個(gè)血清標(biāo)志物分子進(jìn)行檢測(cè),分析吡非尼酮對(duì)其表達(dá)水平的影響。結(jié)果顯示,吡非尼酮可降低miR-21的表達(dá),對(duì)KL-6水平無(wú)明顯影響。與對(duì)照組相比,治療后試驗(yàn)組CCL18有降低趨勢(shì),且兩組治療前后CCL18差值比較,試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯減少,提示吡非尼酮對(duì)患者CCL18水平升高有一定抑制作用。

        另外,國(guó)外學(xué)者提出,相較單一時(shí)間點(diǎn)的測(cè)定而言,血清標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化對(duì)病情演變的預(yù)測(cè)價(jià)值可能更大[22]。因此,本研究對(duì)對(duì)照組6個(gè)月觀察期前后各血清標(biāo)志物差值與肺功能差值間的相關(guān)性進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)兩者間呈顯著負(fù)相關(guān),這與本課題前期單一時(shí)間點(diǎn)的研究結(jié)果相一致。IPF患者的疾病發(fā)展過程存在較大的個(gè)體差異,單憑肺功能檢測(cè)并不能對(duì)病情做出準(zhǔn)確的判斷,而結(jié)合上述血清標(biāo)志物進(jìn)行綜合分析,評(píng)估的價(jià)值及有效性將會(huì)更高。

        本研究顯示,使用吡非尼酮治療的過程中,患者主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、肝功能異常、皮疹等,但程度均可耐受。

        綜上所述,本研究證實(shí),吡非尼酮可延緩IPF患者肺功能的惡化,且耐受性較好,安全度高,值得推廣。此外,吡非尼酮可抑制患者血清miR-21、CCL18的表達(dá),因此,上述標(biāo)志物有望成為反映PFD療效的間接指標(biāo),但是因?yàn)楸狙芯考{入的樣本量少、觀察時(shí)間短,上述結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí),吡非尼酮影響標(biāo)志物表達(dá)的機(jī)制也有待進(jìn)一步探討。血清miRNA升高原因不明,吡非尼酮是否通過調(diào)控miR-21表達(dá)而影響其下游致病靶基因水平從而實(shí)現(xiàn)抗纖維化效應(yīng)尚有待進(jìn)一步探索,而進(jìn)一步研究CCL18在IPF發(fā)生中的作用不僅有望為IPF的發(fā)病機(jī)制提供線索,也可為吡非尼酮的療效途徑提供依據(jù)。另外,吡非尼酮對(duì)IPF其他血清標(biāo)志物水平的影響也有待探索。

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