王槐嵐，朱世斌，李恭會(huì)

(浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院 泌尿外科，浙江 杭州 310016)

膿毒血癥是臨床上致住院患者死亡的常見(jiàn)原因之一。近30年來(lái)，膿毒血癥的發(fā)生呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，嚴(yán)重的膿毒血癥及膿毒性休克發(fā)生率高達(dá)8.7%～19.7%，死亡率高達(dá)30.8%～42%[2-3]。在最新膿毒血癥臨床指南(sepsis 3.0)中，膿毒血癥被定義為對(duì)感染產(chǎn)生的異常宿主反應(yīng)所致危及生命的器官功能障礙，涉及生理、病理、生物化學(xué)等多方面異常的綜合性病癥。膿毒性休克是膿毒血癥中的一種，具有更高的死亡率[4]。

膿毒血癥多發(fā)生在肺部(50%)、腹腔感染(24%)、泌尿道(5%～7%)[5]。尿源性膿毒血癥是泌尿外科常見(jiàn)的危重癥疾病，其診斷需符合膿毒血癥，并具備泌尿系或男性生殖系統(tǒng)感染依據(jù)[6]，其中泌尿系結(jié)石、腫瘤、輸尿管返流疾病以及妊娠是尿源性膿毒血癥常見(jiàn)高危因素。泌尿系侵入性操作是院內(nèi)尿源性膿毒血癥常見(jiàn)的致病因素[7-8]。因尿源性膿毒血癥具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期預(yù)警并采取早期干預(yù)十分重要。目前已有許多關(guān)于生物標(biāo)志物及輔助診斷幫助早期預(yù)警尿源性膿毒血癥的研究，部分已在臨床實(shí)踐中加以應(yīng)用。本文針對(duì)已有研究總結(jié)并分析已有生物標(biāo)志物及評(píng)估方法的預(yù)警效果，為進(jìn)一步臨床及基礎(chǔ)研究提供方向。

1 生物標(biāo)志物

1.1 降鈣素原(procalcitonin, PCT) 降鈣素原是由116個(gè)氨基酸組成的肽段，降鈣素原裂解形成降鈣素，調(diào)節(jié)體內(nèi)血鈣水平，維持血鈣平衡。人體內(nèi)PCT<0.1 ng/mL，血PCT水平在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中升高首次報(bào)道于Assicot等[9]的研究中，細(xì)菌性感染及創(chuàng)傷后多器官功能障礙患者血PCT水平可明顯升高。

Sugimoto等[10]通過(guò)對(duì)30例急性腎盂腎炎病例行回顧性分析發(fā)現(xiàn)PCT水平與感染范圍及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，當(dāng)PCT≥10 ng/mL時(shí)，提示患者已發(fā)生尿源性膿毒血癥。Nieuwkoop等[11]的一項(xiàng)前瞻性研究中指出，PCT在泌尿系感染基礎(chǔ)上患菌血癥的早期診斷有高特異性，當(dāng)PCT≤0.25 ug/L時(shí)，40%患者可減少血常規(guī)檢查，降低就診費(fèi)用。Zheng等[12]對(duì)經(jīng)皮腎鏡(percutaneous nephrolithotomy, PCNL)術(shù)后尿源性膿毒血癥行回顧性分析，收集術(shù)前及術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)的PCT數(shù)值，指出PCT可在尿源性膿毒血癥起病1天內(nèi)升高，并隨病情變化而發(fā)生波動(dòng)，可預(yù)警并監(jiān)測(cè)病情變化。PCT在重癥感染或嚴(yán)重創(chuàng)傷后4小時(shí)開(kāi)始升高，6小時(shí)達(dá)到峰值，8～24小時(shí)維持平穩(wěn)，在2～3天后可恢復(fù)到基線(xiàn)水平，可以認(rèn)為PCT在尿源性膿毒血癥發(fā)生6小時(shí)具有預(yù)警作用。

1.2 白細(xì)胞(white blood cell, WBC) 白細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)針對(duì)炎癥反應(yīng)中變化最快的一類(lèi)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞變化與細(xì)菌感染息息相關(guān)。監(jiān)測(cè)WBC變化是評(píng)估患者實(shí)時(shí)病情常用的方法之一。以往研究認(rèn)為WBC低于4×106/L或高于12×106/L是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)診斷依據(jù)之一[13]。近期研究表明當(dāng)WBC急劇下降提示膿毒血癥的發(fā)生。Wu等[14]認(rèn)為上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后2小時(shí)WBC<2.85×106可預(yù)警尿源性膿毒性休克，敏感性為95.9%，特異性為92.7%。低WBC是腔內(nèi)碎石術(shù)后2小時(shí)早期預(yù)警尿源性膿毒血癥指標(biāo)之一[15]。

1.3 超敏C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP) 當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)或組織損傷時(shí)，CRP水平會(huì)升高超過(guò)正常參考值上限，同時(shí)具有促炎及抗炎作用。CRP可區(qū)分細(xì)菌性感染和病毒性感染，在臨床上廣泛用于膿毒血癥的輔助診斷。危重疾病患者CRP水平升高，器官功能不全甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)同步升高。在一項(xiàng)針對(duì)尿石癥相關(guān)急性腎盂腎炎人群的研究中提到，當(dāng)CRP>15 mg/dL，是尿源性膿毒性休克的預(yù)警因素。但另有研究指出CRP在膿毒血癥反應(yīng)中具有一定滯后性[16]，在尿源性膿毒血癥起病24小時(shí)，CRP可作為輔助預(yù)警因子，其早期預(yù)警不如PCT及WBC迅速。

1.4 脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP) 在革蘭氏陰性菌感染后，LBP與其表面脂多糖(LPS)結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物，在人體中，血LPS濃度維持在5～10 μg/mL，急性炎癥反應(yīng)期可升高至200 μg/mL[17]。在急診就診的可疑感染患者中，LBP膿毒血癥診斷準(zhǔn)確性接近于CRP，具有早期膿毒血癥的診斷價(jià)值，但其診斷準(zhǔn)確性和及時(shí)性低于PCT。尿源性膿毒血癥在發(fā)病早期可伴隨急性腎功能損傷，特別是醫(yī)源性操作如經(jīng)皮腎鏡、輸尿管內(nèi)鏡碎石治療等。已有研究認(rèn)為L(zhǎng)BP是重癥感染及尿源性膿毒血癥的潛在標(biāo)志物，尚需要進(jìn)一步研究評(píng)估LBP尿源性膿毒血癥預(yù)警的敏感性及特異性。

1.5 細(xì)胞因子(cytokine) 細(xì)胞因子是一類(lèi)免疫調(diào)節(jié)劑，可由幾乎所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及常駐巨噬細(xì)胞可有效產(chǎn)生抗炎及促炎細(xì)胞因子。在膿毒血癥中，血清中細(xì)胞因子水平較非感染患者明顯升高[18]，因此，細(xì)胞因子被認(rèn)為是膿毒血癥潛在的生物標(biāo)志物。

白介素-6(interleukin-6,IL-6)主要由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成，被認(rèn)為是尿源性膿毒血癥診斷潛在標(biāo)志物之一。Rios-Toro等[19]通過(guò)比較包括IL-6、PCT在內(nèi)的多個(gè)潛在標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)IL-6與PCT在膿毒血癥患者診斷后0～5天隨病情變化而產(chǎn)生血液濃度變化。Ma等[20]通過(guò)Meta分析認(rèn)為IL-6可區(qū)分膿毒血癥及無(wú)感染性炎癥反應(yīng)，其高敏感性可作為陽(yáng)性指標(biāo)應(yīng)用，具有與PCT相似且優(yōu)于CRP的診斷作用。

白介素-8(interleukin-8,IL-8)由巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞產(chǎn)生，可激活中性粒細(xì)胞趨化性，促血管生成，炎癥、感染、缺血以及創(chuàng)傷均可加強(qiáng)IL-8及其相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Harbarth等[21]研究認(rèn)為血液中持續(xù)高濃度IL-8可以作為膿毒血癥患者預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，亦有研究認(rèn)為，IL-8可早期預(yù)警尿源性膿毒血癥。[22]

1.6 其他標(biāo)志物

1.6.1 穿透素3(pentraxin, PTX3) 穿透素是參與急性免疫反應(yīng)的一類(lèi)蛋白質(zhì)超家族，作為一種模式識(shí)別受體發(fā)揮作用。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)由肝臟分泌產(chǎn)生。穿透素3由包括白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞分泌，通過(guò)補(bǔ)體C1q與真菌、細(xì)菌及病毒特異性結(jié)合。在膿毒血癥及膿毒性休克患者體內(nèi)，PTX3會(huì)在起病第1天開(kāi)始維持高血濃度水平，并且其濃度和患者病情嚴(yán)重程度、血液高凝及纖維蛋白溶解紊亂相關(guān)。De等[23]的研究認(rèn)為PTX3具有重癥感染預(yù)測(cè)功能，Porte等[24]研究認(rèn)為PTX3可輔助病情分級(jí)。

1.6.2 可溶性髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體-1(soluble Triggering receptor expressed on myeloid cells 1, sTREM-1) sTREM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，在細(xì)胞培養(yǎng)、體液培養(yǎng)以及組織樣本中存在細(xì)菌及真菌陽(yáng)性情況下表達(dá)會(huì)顯著升高，而非感染病例中TREM-1未見(jiàn)明顯升高[25]。TREM-1的表達(dá)與sTREM-1相關(guān)，sTREM-1作為膿毒血癥檢驗(yàn)指標(biāo)的價(jià)值高于CRP及PCT[26]。而Jedynak等[27]認(rèn)為sTREM-1作為膿毒血癥及膿毒性休克預(yù)警標(biāo)志物，有效性低于PCT及CRP。目前對(duì)于sTREM-1在膿毒血癥的預(yù)警效果說(shuō)法不一，有待深入研究。

1.6.3 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin, ADM) ADM是52個(gè)氨基酸組成的多肽，由補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)控且具有血管舒張功能，膿毒血癥患者血ADM水平有顯著升高。實(shí)際工作中多檢測(cè)腎上腺髓質(zhì)素前體中央?yún)^(qū)域片段(mid-regional pro-adrenomedullin, MR-proADM)。Christ-Crain等[28]研究認(rèn)為pro-ADM具有與病情危重程度一致的精確預(yù)后功能，其作用優(yōu)于常見(jiàn)的臨床標(biāo)志物如PCT。Spoto等[29]研究中發(fā)現(xiàn)PCT和MR-proADM聯(lián)合使用是膿毒血癥診斷的良好標(biāo)志物，優(yōu)于單獨(dú)使用PCT作為診斷標(biāo)志物。Hu等[30]研究認(rèn)為ADM在尿源性膿毒血癥病情發(fā)展中具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)功能。

2 評(píng)估方法

2.1 經(jīng)典評(píng)估表單 臨床上已應(yīng)用的包括SOFA(sequential [sepsis-related]organ failure assessment)、qSOFA(quick SOFA)、APACHE II 等一系列重癥評(píng)估表單可用于尿源性膿毒血癥早期危重程度判斷[31]。在患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室24小時(shí)內(nèi)根據(jù)患者情況進(jìn)行以上評(píng)分，SOFA評(píng)分≥2分則提示存在器官功能障礙，同時(shí)提示患者在院死亡率超過(guò)10%[32]。24小時(shí)APACHE II評(píng)分可用于預(yù)測(cè)尿源性膿毒血癥病死率、手術(shù)干預(yù)時(shí)期、住院時(shí)間以及當(dāng)前治療的有效性。尿源性膿毒血癥相對(duì)于其他病因所致膿毒血癥具有其特殊性，部分患者需要通過(guò)病情觀察判斷手術(shù)時(shí)機(jī)，通過(guò)手術(shù)解除病因。以上經(jīng)典表單可在患者起病24小時(shí)內(nèi)用于預(yù)警并判斷尿源性膿毒血癥嚴(yán)重程度，可幫助臨床工作者判斷治療時(shí)機(jī)，并預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。

2.2 臨床預(yù)警模型 CRP、PCT是臨床公認(rèn)對(duì)尿源性膿毒血癥具有診斷價(jià)值的檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，但患者患病的因素多樣，存在一定規(guī)律性，單一的生物標(biāo)志物及單一的評(píng)估表單早期預(yù)警尿源性膿毒血癥的效果有限，基于多種生物標(biāo)記物或評(píng)估表單建立早期預(yù)警模型可更準(zhǔn)確地評(píng)估病情并預(yù)警尿源性膿毒血癥。Luo等[33]研究認(rèn)為PCT/白蛋白比值>0.44可早期預(yù)警尿源性膿毒血癥，其預(yù)警價(jià)值可能高于CRP及WBC。

多項(xiàng)研究通過(guò)臨床數(shù)據(jù)建立尿源性膿毒血癥早期預(yù)警模型，其中，劉余慶等[34]針對(duì)經(jīng)皮腎鏡術(shù)后患者發(fā)生尿源性膿毒血癥行回顧性分析，將糖尿病史、結(jié)石負(fù)荷大、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中沖洗多以及感染性結(jié)石作為尿源性膿毒血癥危險(xiǎn)因素建立預(yù)警模型，其預(yù)警模型一致性指數(shù)為0.834。Hu等[35]對(duì)尿石癥相關(guān)尿源性膿毒血癥行回顧性分析，將性別、腎盂積水CT值變化、單側(cè)腎功能、尿白細(xì)胞值及尿亞硝酸鹽量作為尿源性膿毒血癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立模型，AUR值為0.913，此模型對(duì)早期篩查及判斷尿源性膿毒血癥具有一定預(yù)警效果。

3 預(yù)警模型未來(lái)方向

與尿源性膿毒血癥發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素眾多，相關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)各異，要實(shí)現(xiàn)早期預(yù)警尿源性膿毒血癥，需綜合各項(xiàng)因素不斷探索并建立最優(yōu)預(yù)測(cè)模型，提高預(yù)警的敏感性及特異性。

在建立預(yù)警模型時(shí)，需同時(shí)針對(duì)泌尿系感染相關(guān)病因及膿毒血癥。危險(xiǎn)因素是建立預(yù)警模型的方向之一，年齡≥65歲、獲得性尿路感染、尿路相關(guān)性操作等均是尿源性膿毒血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素[36]。Hosokawa等[37]認(rèn)為CRP、PCT、腎盂腎炎以及急性前列腺炎是患尿源性膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。介于目前多數(shù)類(lèi)似于SOFA、24小時(shí)APACHE II評(píng)分多用于重癥監(jiān)護(hù)室，普通病房或急診尚缺少類(lèi)似評(píng)估表單，目前研究同樣缺少生物標(biāo)志物及評(píng)估表單結(jié)合的預(yù)警模型。在已有尿源性膿毒血癥病例早期臨床資料的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合早期敏感生物標(biāo)志物，也許可以彌補(bǔ)單一標(biāo)志物的不足及評(píng)估表單的局限，建立適合用于普通病房以及術(shù)后患者的尿源性膿毒血癥早期預(yù)警模型。