李宇翔，白玉，白繼庚，范妙璇

蒲地藍(lán)消炎藥主要包括蒲地藍(lán)消炎口服液和蒲地藍(lán)消炎片，且臨床應(yīng)用上以蒲地藍(lán)消炎口服液為主。蒲地藍(lán)消炎口服液是蒲公英、黃芩、苦地丁、板藍(lán)根四味中藥材的提取液，主要功效是清熱解毒和抗炎消腫。蒲地藍(lán)消炎口服液在多種感染性疾病的臨床應(yīng)用日益廣泛，也有不少研究對其療效進(jìn)行報(bào)道[1]。但到目前為止，尚無綜合性的關(guān)于蒲地藍(lán)消炎口服液在各種疾病中臨床療效的系統(tǒng)評價。本研究基于循證醫(yī)學(xué)的思路與方法，在全面文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，基于當(dāng)前可獲得的最佳研究證據(jù)，評價蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效及其安全性，為蒲地藍(lán)消炎口服液的臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索公開發(fā)表的數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方科技數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、Embase以及PubMed。時間均從創(chuàng)建時起至2018年5月止。結(jié)合各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)數(shù)量，為保證查全率，本研究的中英文檢索詞分別為“蒲地藍(lán)”和“pudilan”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(random control trial，RCT)或臨床對照試驗(yàn)(clinical control trial，CCT)；研究對象：上呼吸道感染疾病(包括未分類的上呼吸道感染、咽峽炎、扁桃體炎)、手足口病等疾病患者，且研究對象符合第8版《內(nèi)科學(xué)》或第7版《兒科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]；干預(yù)組：采用蒲地藍(lán)消炎口服液治療；對照組：其他藥物、常規(guī)治療、支持療法、空白對照等；結(jié)果指標(biāo)：總體有效率、退熱時間、不良反應(yīng)事件發(fā)生率。本研究各指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)以原始研究的定義為準(zhǔn)。其中各研究結(jié)局提及的痊愈、顯效、有效、好轉(zhuǎn)的患者均是本次研究總體有效率中評價的對象。總體有效率=每組(痊愈+顯效+有效+好轉(zhuǎn))人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%。不良反應(yīng)事件發(fā)生率=每組不良反應(yīng)事件發(fā)生人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%。

排除干預(yù)措施為蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合其他藥物，未提供與療效或安全性的數(shù)據(jù)，重要資料報(bào)告不全，觀察性研究且不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者獨(dú)立地將檢索的初始文獻(xiàn)在Endnote軟件中進(jìn)行重復(fù)刪除以備篩選。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，剔除大部分不相關(guān)文獻(xiàn)；然后下載全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，確定最終可納入的文獻(xiàn)。在篩選文獻(xiàn)時，剔除重復(fù)發(fā)表、研究類同、方法描述過于簡單的文獻(xiàn)和綜述等。篩選后，用統(tǒng)一的提取表提取基本資料并交叉核對，如有分歧，討論解決或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能地與原作者聯(lián)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用STATA 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。為保守估計(jì)蒲地藍(lán)消炎口服液的療效，無論異質(zhì)性如何，一律采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)量，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI作為效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與文獻(xiàn)特征

初檢共獲取文獻(xiàn)815篇，其中8篇英文文獻(xiàn)，807篇中文文獻(xiàn)。閱讀題目和摘要后，排除641篇。根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，對剩下174篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，排除89篇，最終納入85篇文獻(xiàn)。其中84篇中文，1篇英文。發(fā)表時間跨度為2004—2017年。22項(xiàng)研究的疾病是上呼吸道感染，15項(xiàng)涉及咽峽炎，24項(xiàng)涉及扁桃體炎，17項(xiàng)涉及手足口病，7篇涉及口腔潰瘍。

2.2 蒲地藍(lán)消炎口服液的臨床療效

2.2.1 上呼吸道感染系統(tǒng)疾病蒲地藍(lán)消炎口服液在臨床上應(yīng)用最為廣泛的疾病類型是上呼吸道感染系統(tǒng)疾病。文獻(xiàn)研究顯示，結(jié)局疾病主要是上呼吸道感染(沒有細(xì)分為具體的炎癥類型)、咽峽炎、扁桃體炎。

2.2.1.1 上呼吸道感染在納入的22項(xiàng)關(guān)于上呼吸道感染的研究中，17項(xiàng)研究認(rèn)為，與其他治療措施相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療上呼吸道感染的有效性更好。通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行定量合并后發(fā)現(xiàn)，蒲地藍(lán)消炎口服液治療上呼吸道感染的有效性是對照措施的1.19倍(95%CI：1.15～1.23)，且研究間的異質(zhì)性較小(I2=15.50%，P=0.254)。有8項(xiàng)研究評估了治療措施干預(yù)后退熱時間的差別。結(jié)果顯示，與對照措施相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療上呼吸道感染后，退熱時間更快(SMD=-2.22，95%CI：-3.16～-1.29)。有5項(xiàng)研究比較了蒲地藍(lán)消炎口服液與對照措施治療上呼吸道感染的不良反應(yīng)事件發(fā)生率?；陔S機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示，兩組率的比值比(OR)為0.86(95%CI：0.35～2.09)。各研究間的異質(zhì)性較小(I2<0.1%，P=0.462)。

2.2.1.2 咽峽炎納入的15項(xiàng)研究蒲地藍(lán)消炎口服液治療咽峽炎的有效性隨機(jī)對照試驗(yàn)中，10項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5項(xiàng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對15項(xiàng)研究的有效性進(jìn)行定量合并，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，蒲地藍(lán)消炎口服液的有效性更好(RR=1.19，95%CI：1.11～1.27)。有5項(xiàng)分析了蒲地藍(lán)消炎口服液與對照措施治療咽峽炎的退熱時間，4項(xiàng)研究認(rèn)為蒲地藍(lán)消炎口服液的退熱時間更快，1項(xiàng)研究認(rèn)為對照措施的退熱時間更快。綜合的結(jié)果顯示，兩種干預(yù)措施退熱時間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.10，95%CI：-2.94～0.73)。有5項(xiàng)研究比較了蒲地藍(lán)消炎口服液與常規(guī)治療的不良反應(yīng)事件發(fā)生率，結(jié)果顯示，兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.31，95%CI：0.23～7.50)。

2.2.1.3 扁桃體炎在納入的24項(xiàng)關(guān)于蒲地藍(lán)消炎口服液治療扁桃體炎的研究中，有15項(xiàng)研究認(rèn)為蒲地藍(lán)消炎口服液治療扁桃體炎的效果并不比常規(guī)治療措施好，但合并結(jié)果顯示，蒲地藍(lán)消炎口服液治療扁桃體炎的有效性優(yōu)于常規(guī)治療措施(RR=1.12，95%CI：1.08～1.16)，各研究間異質(zhì)性中等(I2=52.0%，P=0.002)。此外，有10篇文獻(xiàn)比較了蒲地藍(lán)消炎口服液與對照措施治療扁桃體炎的退熱時間。Meta分析結(jié)果顯示，蒲地藍(lán)消炎口服液比常規(guī)辦法能更快地為扁桃體炎患者退熱(SMD=-4.95，95%CI：-6.68～-3.23)。

2.2.2 手足口病在納入的17項(xiàng)評價蒲地藍(lán)消炎口服液與利巴韋林治療手足口病有效率的研究中，有3項(xiàng)研究認(rèn)為兩種藥物的有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外14項(xiàng)研究認(rèn)為，蒲地藍(lán)消炎口服液療效更好。匯總分析后發(fā)現(xiàn)，蒲地藍(lán)消炎口服液治療手足口病的有效性優(yōu)于利巴韋林(RR=1.20，95%CI：1.15～1.26)，研究間的異質(zhì)性中等(I2=51.4%，P=0.008)。

2.2.3 口腔潰瘍7篇有關(guān)蒲地藍(lán)消炎口服液治療口腔潰瘍的文獻(xiàn)均發(fā)表于最近4年(2014-2017年)，其中中文6篇，英文1篇。6篇中文均顯示，蒲地藍(lán)消炎口服液治療口腔潰瘍是有效的，但只有2篇的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨機(jī)效應(yīng)模型定量合并的結(jié)果顯示，與對照組相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療口腔潰瘍的有效性更高(RR=1.19，95%CI：1.05～1.35)。

僅1篇英文文獻(xiàn)發(fā)表于2017年，針對234例輕微復(fù)發(fā)型口腔潰瘍患者，評價蒲地藍(lán)消炎口服液相對于對照組的療效[4]。結(jié)果顯示，治療組在治療前后，潰瘍大小、假膜評分、充血評分、疼痛評分等均顯著性降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但治療后干預(yù)組與對照組結(jié)果顯示，這4項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該文獻(xiàn)的結(jié)果表明，與對照組一樣，蒲地藍(lán)消炎口服液治療口腔潰瘍是有療效的。見表1。

表1 蒲地藍(lán)消炎口服液在5種疾病中的臨床療效結(jié)果

3 討論

3.1 蒲地藍(lán)消炎口服液應(yīng)用雖廣，但仍以呼吸道感染和手足口病為主

蒲地藍(lán)消炎口服液在我國的臨床應(yīng)用越來越廣泛，對其臨床應(yīng)用效果及其安全性的評價也越來越多。檢索數(shù)據(jù)顯示，以2010年為界，在此之前，有關(guān)蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用效果及其安全性評價的研究較少，這一現(xiàn)象一方面歸因于以前的中醫(yī)類研究工作開展較少，另一方面歸因于蒲地藍(lán)消炎口服液以前較少用于臨床；此后，文獻(xiàn)量呈明顯增長趨勢，一定程度上反映了我國蒲地藍(lán)消炎口服液的臨床應(yīng)用越來越廣泛。從分布的病種來看，上呼吸道感染和手足口病占80%以上，具有絕對優(yōu)勢，其他少量病種涉及腮腺炎、腹瀉、盆腔炎、中耳炎等[5]。

3.2 蒲地藍(lán)消炎口服液的臨床療效較好

本研究是基于85篇RCT或CCT的多種疾病的臨床證據(jù)。22篇關(guān)于上呼吸道感染的合并結(jié)果與張捷[6]等人的14篇關(guān)于蒲地藍(lán)消炎口服液治療小兒上呼吸道感染Meta分析的結(jié)果一致。與常規(guī)治療手段相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療上呼吸道感染(不區(qū)分感染類型)的有效性更好，退熱時間更快，但在不良反應(yīng)事件發(fā)生率方面，兩者沒有顯著差異；15篇關(guān)于咽峽炎的合并結(jié)果與盧海波等[7]的評價結(jié)果基本相同，與常規(guī)治療手段相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療咽峽炎的有效性均更好，不良反應(yīng)事件發(fā)生率方面均沒有顯著差異。但盧海波等[7]的研究顯示，在退熱時間、皰疹消失時間和癥狀消失時間上都優(yōu)于對照組。24篇關(guān)于扁桃體炎的研究結(jié)果與卞麗玲等[8]的小兒化膿性扁桃體炎Meta結(jié)果一致。相比對照組，蒲地藍(lán)消炎口服液治療扁桃體炎的有效性更好，患者退熱時間更快。已有Meta分析評價了蒲地藍(lán)消炎口服液與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療兒童手足口病的療效，認(rèn)為蒲地藍(lán)消炎口服液與利巴韋林聯(lián)用比單用利巴韋林治療手足口病效果好[9]。本研究在納入更多文獻(xiàn)量的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)評價蒲地藍(lán)消炎口服液與利巴韋林治療手足口病有效率的差異。結(jié)果顯示，與利巴韋林相比，蒲地藍(lán)消炎口服液治療手足口病的有效性更好。

3.3 建議開展大樣本、多中心的蒲地藍(lán)消炎口服液臨床研究質(zhì)量對照試驗(yàn)

值得注意的是，關(guān)于蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效與安全性的研究質(zhì)量普遍偏低。絕大部分研究設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，納入的樣本量偏小(試驗(yàn)組<100人)，隨機(jī)分組方法不明確，數(shù)據(jù)分析過于簡單。部分研究過于類同，其真實(shí)性和可靠性令人懷疑。由于大部分研究沒有對研究細(xì)節(jié)進(jìn)行詳細(xì)報(bào)告，致使常規(guī)的RCT質(zhì)量評價工具難以對這些研究進(jìn)行評價，研究質(zhì)量整體較低應(yīng)是不爭的事實(shí)?？紤]到蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用越來越廣泛的現(xiàn)實(shí)，開展設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以進(jìn)一步明確蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效與安全性具有重要意義。

3.4 本研究的優(yōu)勢與局限性

本研究是第一個較為系統(tǒng)全面地對國內(nèi)蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效與安全性進(jìn)行綜合評價的定量綜述，基本可以反映國內(nèi)蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效與安全性的理論研究與實(shí)踐現(xiàn)狀，不僅對臨床醫(yī)生了解這一主題提供了參考依據(jù)，而且為其他中藥的臨床應(yīng)用研究提供了新視角與新思路。如何科學(xué)合理地評價中藥療效與安全性，不僅是一個亟待解決的現(xiàn)實(shí)問題，也是一個臨床研究的課題。

需要指出的是，本研究所涉及的病種是蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用的主要方面，但不是全部。蒲地藍(lán)消炎口服液還應(yīng)用于腮腺炎、口腔炎、腹瀉等，但涉及這些疾病且符合納入條件的原始文獻(xiàn)數(shù)量不多，不宜開展薈萃分析。薈萃分析結(jié)果的可靠性嚴(yán)重依賴于原始研究質(zhì)量的可靠性[10]。由于我國有關(guān)蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用療效與安全性研究的質(zhì)量整體較低，因此，結(jié)果解讀須慎重。隨著蒲地藍(lán)消炎口服液臨床應(yīng)用的進(jìn)一步擴(kuò)展以及研究質(zhì)量的提升，未來還將需要更新的系統(tǒng)評價來綜述其臨床應(yīng)用的療效與安全性。