黃新艷，王 俐，管 靜

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京市婦幼保健院 藥學(xué)部,南京 210004

新生兒呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的合并癥之一。對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的女性，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟這一策略被產(chǎn)科醫(yī)生廣泛應(yīng)用，明顯降低了新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率和早產(chǎn)兒死亡率[1]。但是臨床藥師觀察到臨床上使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的規(guī)范性不足，這會(huì)帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)孕婦產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的治療情況進(jìn)行回顧性調(diào)查研究，評(píng)估藥物使用的合理性，為臨床藥物治療提供合理化干預(yù)意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 收集資料數(shù)據(jù)

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)提取2017～2018 年在本院產(chǎn)科接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的患者醫(yī)囑單，收集到356 人次的患者基本信息（年齡、孕周、體重等）、糖皮質(zhì)激素使用情況（給藥指征、啟動(dòng)治療時(shí)機(jī)、劑量、給藥頻率、療程、重復(fù)治療等）。提取同期住院但未使用糖皮質(zhì)激素的孕婦醫(yī)囑單4878人次，僅考察其有無(wú)使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的適應(yīng)癥。

1.2 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的指南與臨床路徑

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì) 《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南（2014 版）》[2]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)《胎膜早破的診斷與處理指南（2015 版）》[3]、美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)《自發(fā)性早產(chǎn)的管理（2016 版）》[4]、歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《呼吸窘迫綜合征管理共識(shí)指南-2016 年更新》[5]及相關(guān)文獻(xiàn)[6]，確定產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的規(guī)范化原則，并結(jié)合本院醫(yī)療水平和本地經(jīng)濟(jì)狀況做出適用的臨床路徑。

當(dāng)妊娠24～34+6周，所有在7 日內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加者給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素[2，3]。7 日內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠是指因病理妊娠、妊娠合并癥或并發(fā)癥進(jìn)行引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)的概率高，或者自發(fā)性早產(chǎn)的概率高。母體絨毛膜羊膜炎或其他感染，不推薦使用。妊娠小于34 周整、具備完整胎膜并面臨即將在隨后7日內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，且距離前次產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程超過(guò)14 日的孕婦，應(yīng)該考慮重復(fù)給予單個(gè)療程的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素[4]?？偗煶滩荒艹^(guò)2 次。

妊娠35～36+6周孕婦，為單胎妊娠，因病理妊娠、妊娠合并癥或并發(fā)癥擬7 日內(nèi)引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)者給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，若發(fā)生早產(chǎn)臨產(chǎn)、胎膜早破、多胎妊娠、前期已使用過(guò)糖皮質(zhì)激素促熟、短時(shí)間內(nèi)即將分娩、母親絨毛膜羊膜炎和其他感染者，則不使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素[5]。

妊娠37～38+6周以后如何使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素存在爭(zhēng)議。既往認(rèn)為37 周以后不應(yīng)再使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，然而歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為所有小于孕39 周孕婦，若擬行計(jì)劃性剖宮產(chǎn)，應(yīng)常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素[6]。鑒于該指南的意見(jiàn)，本院制定了激進(jìn)的策略、即有證據(jù)表明妊娠37 周以后胎肺仍不成熟者可使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，具體指標(biāo)與妊娠35～36+6周相同。

妊娠滿39 周之后，不再使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素。

倍他米松、地塞米松均可用于促胎肺成熟[2-6]。由于使用習(xí)慣和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原因，本院產(chǎn)科通常選擇地塞米松作為促胎肺成熟的治療用藥。標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為：地塞米松6 mg 肌肉注射，q12h×4 次。

1.3 合理性評(píng)價(jià)

將所收集數(shù)據(jù)分類整理，對(duì)患者基本信息、用藥指征、分娩前給藥時(shí)機(jī)、給藥方案、重復(fù)給藥指征、用藥安全性進(jìn)行描述，并判斷其是否符合指南和共識(shí)所推薦的。符合指南、共識(shí)推薦的，為用藥合理（見(jiàn)表1）；不符合指南、共識(shí)推薦的，為用藥欠合理。

表1 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

本研究共收集5234 人次孕婦住院情況，入院最小孕周為22+4周，接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療為356 人次，未接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的孕婦為4878 人次（見(jiàn)表2）。接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的孕婦主要分布在34+6周前，其最小孕周為25+2周；37 周后接受糖皮質(zhì)激素治療的較少；沒(méi)有39 周后接受糖皮質(zhì)激素治療的孕婦。

2.2 給藥指征的合理性評(píng)價(jià)

所有接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的孕婦中有71.3%人次符合給藥指征（見(jiàn)表3），屬于用藥合理，主要是7 日內(nèi)早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦接受糖皮質(zhì)激素治療；28.7%人次不符合給藥指征，屬于用藥過(guò)度，包括7 日內(nèi)無(wú)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和胎膜早破等胎肺成熟度較高的孕婦接受糖皮質(zhì)激素治療。其中，35 周至36+6周孕婦的過(guò)度用藥現(xiàn)象最為嚴(yán)重，有62%人次不具備給藥指征。所有同期住院孕婦中有促胎肺成熟的給藥指征、但未接受糖皮質(zhì)激素治療的人次為0，即不存在用藥不足現(xiàn)象。

表2 入院時(shí)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征

表3 給藥指征的分布情況[n（%）]

2.3 分娩前給藥時(shí)機(jī)的合理性評(píng)價(jià)

糖皮質(zhì)激素用藥的最佳時(shí)機(jī)為分娩前1～7 天，即末次用藥后1～7 日內(nèi)為最佳分娩時(shí)間窗[7]。接受糖皮質(zhì)激素給藥的孕婦僅有30.3%人次，落在最佳分娩時(shí)間窗內(nèi)（見(jiàn)表4），這一數(shù)據(jù)表明，醫(yī)生對(duì)給藥時(shí)機(jī)的把握不夠準(zhǔn)確。其中，34+6周之前接受糖皮質(zhì)激素給藥的孕婦僅有25.5%人次，落在最佳分娩時(shí)間窗內(nèi)，而這個(gè)階段接受糖皮質(zhì)激素治療的孕婦絕對(duì)數(shù)量較大。

完成全療程注射的人次為77.2%，說(shuō)明絕大部分孕婦有足夠的時(shí)間接受完整的促胎肺成熟治療。有時(shí)為贏得時(shí)間給予足療程治療，產(chǎn)科醫(yī)生也考慮使用宮縮抑制劑，16.3%的孕婦接受了抑制宮縮治療。

2.4 給藥方案的合理性評(píng)價(jià)

標(biāo)準(zhǔn)方案的執(zhí)行較為規(guī)范，共有356 人次孕婦使用糖皮質(zhì)激素，其中355 人次（99.7%）接受了標(biāo)準(zhǔn)方案的治療，即地塞米松6 mg q12h 共注射4 次，均屬于用藥合理。僅有1 人次（0.3%）在接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療時(shí)、采用了非標(biāo)準(zhǔn)的q8h 方案，共注射了5 次地塞米松，屬于不合理用藥。

表4 給藥時(shí)機(jī)的分布情況[n（%）]

2.5 重復(fù)給藥指征的合理性評(píng)價(jià)

接受糖皮質(zhì)激素重復(fù)療程的孕婦共7 人，其中僅有2 人符合重復(fù)療程的指征，屬于用藥合理；其余5 例（71.4%）不符合重復(fù)給藥指征，存在明顯的用藥過(guò)度。這包括4 人次不滿足妊娠小于34 周，1人次不滿足距離前次激素療程超過(guò)14 日，3 人次不滿足隨后7 日內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。有重復(fù)指征但未使用的人數(shù)為0，不存在用藥不足現(xiàn)象。

2.6 用藥安全性的合理性評(píng)價(jià)

糖皮質(zhì)激素使用時(shí)需考慮諸多安全因素。在所有接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟給藥的人次中，有12.1%存在藥物相互作用，4.5%存在慎用情況（妊娠糖尿病、妊娠高血壓），需要臨床醫(yī)生關(guān)注相關(guān)指標(biāo)，并及時(shí)調(diào)整胰島素和降壓藥的使用。所有孕婦均無(wú)違背禁忌（絨毛膜羊膜炎和其他感染）使用糖皮質(zhì)激素的情況（見(jiàn)表5），屬于用藥合理。

表5 用藥安全性情況[n（%）]

3 討論

從綜合調(diào)查數(shù)據(jù)看，糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的欠合理之處不在于使用不足（推薦應(yīng)用、但實(shí)際治療過(guò)程中未應(yīng)用），而在于用藥過(guò)度（未推薦應(yīng)用、但實(shí)際應(yīng)用了）。數(shù)據(jù)表明，34+6周之前、35 周至36+6周、37 周后，孕婦中分別有19.5%、62%、15.4%不具備給藥指征，這包括兩種情況：一是妊娠高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過(guò)多或過(guò)少等孕婦入院后經(jīng)積極治療病情得到有效控制，既無(wú)先兆早產(chǎn)臨產(chǎn)，亦無(wú)剖宮產(chǎn)終止妊娠的必要，但往往在入院后未經(jīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎的評(píng)估卻立刻給予地塞米松促胎肺成熟；二是34+6周后的胎膜早破、雙胎妊娠、前期已使用過(guò)糖皮質(zhì)激素促熟、短時(shí)間內(nèi)即將分娩、母親感染者，其胎兒雖未足月、但其胎肺成熟度較高，不需要使用地塞米松促胎肺成熟。

在第一種情況下，匆忙給藥后，自然早產(chǎn)和計(jì)劃性剖宮產(chǎn)都沒(méi)有發(fā)生，孕婦沒(méi)有獲得糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的益處，卻承受了糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)沒(méi)有發(fā)生，那么關(guān)聯(lián)指標(biāo)——分娩距離給藥的間隔時(shí)間也就不會(huì)落在最佳時(shí)間窗內(nèi)。34+6周之前接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的孕婦僅有25.5%人次，落在最佳分娩時(shí)間窗內(nèi)。間隔時(shí)間落在最佳時(shí)間窗內(nèi)的比率越低，說(shuō)明自然早產(chǎn)預(yù)判越不準(zhǔn)確或者對(duì)計(jì)劃性剖宮產(chǎn)的必要性越?jīng)]有把握好。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，先兆早產(chǎn)準(zhǔn)確判斷至關(guān)重要，準(zhǔn)確的判斷可避免過(guò)度診療和不必要使用糖皮質(zhì)激素。

在第二種情況下，胎兒雖未足月，但其胎肺成熟度較高，不需要使用地塞米松促胎肺成熟。妊娠后期使用地塞米松可能對(duì)胎兒遠(yuǎn)期結(jié)局產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榇藭r(shí)神經(jīng)細(xì)胞分裂引起大腦指數(shù)式生長(zhǎng)，此時(shí)接受糖皮質(zhì)激素治療可抑制神經(jīng)細(xì)胞正常生長(zhǎng)，最終對(duì)神經(jīng)發(fā)育造成不良影響。有證據(jù)顯示，正常胎兒生長(zhǎng)環(huán)境遭到破壞后，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育發(fā)生改變，致其內(nèi)分泌、行為、情緒和認(rèn)知功能等、發(fā)生影響終生的改變，且代謝疾病、心血管疾病和腦疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[8-10]。

除了在給藥指征上存在用藥過(guò)度以外，在重復(fù)用藥上亦存在用藥過(guò)度現(xiàn)象。有研究報(bào)道，多療程糖皮質(zhì)激素治療可引起新生兒的出生頭圍、體重和身長(zhǎng)減小。分析過(guò)度用藥的原因：一方面是醫(yī)生對(duì)重復(fù)給藥指征不明確；另一方面也可能與激進(jìn)的治療策略有關(guān)。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院、歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為，胎兒滿39 周后其胎肺功能才完全發(fā)育。2016 年的一篇Meta 分析納入的隨機(jī)試驗(yàn)認(rèn)為，在大于、等于37 孕周的計(jì)劃剖宮產(chǎn)前48 小時(shí)，給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，可以使新生兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率降低[11]。這一激進(jìn)的觀點(diǎn)影響了醫(yī)院糖皮質(zhì)激素治療策略的制定，并在某種程度上給醫(yī)生造成一種錯(cuò)覺(jué)：促胎肺成熟治療有益于新生兒呼吸系統(tǒng)的正常發(fā)育，糖皮質(zhì)激素注射多多益善。他們忽略了過(guò)度使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)。

從綜合調(diào)查數(shù)據(jù)看，本院臨床使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟在標(biāo)準(zhǔn)方案執(zhí)行、藥物安全性上較為規(guī)范。促胎肺成熟治療的主要欠合理之處，在于無(wú)指征給藥和無(wú)指征重復(fù)療程給藥。因此，臨床藥師的工作重點(diǎn)應(yīng)安排在糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療與重復(fù)療程的給藥指征上。醫(yī)囑的個(gè)別干預(yù)固然有效，但在病區(qū)開(kāi)展糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的集體宣教可能效率更高。期待通過(guò)臨床藥師的努力，所有圍產(chǎn)醫(yī)務(wù)人員能夠?qū)τ兄刚鞯脑袐D盡快規(guī)范化給予糖皮質(zhì)激素治療，提高早產(chǎn)兒的存活率和生存質(zhì)量，并將過(guò)度使用糖皮質(zhì)激素的概率降到最低。