劉彥妤，岳慧杰，陳 晨

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）臨床藥學科，南京 210002

腎移植與透析相比，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，延長生存時間，降低醫(yī)療成本，同時還能減少透析相關(guān)的并發(fā)癥，目前已成為治療終末期腎臟病的最佳手段[1-4]。自2013 年11 月全面停止使用死囚器官以來，公民逝世后器官捐獻以及親屬活體捐獻成為我國器官移植供體的主要來源[5]。公民逝世后器官捐獻又包括腦死亡器官捐獻 （donation after brain death，DBD），心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD），腦-心雙死亡標準器官捐獻（donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD）[6]。與DBD 和DBCD 相比，DCD 熱缺血時間更長，感染、移植物功能延遲恢復、尿漏及肝功能損害的發(fā)生率更高，但3 組患者和移植物的存活率均相當[7]。在我國，由于腦死亡立法缺失及傳統(tǒng)文化的影響，DCD 的應(yīng)用更為廣泛[8]。中國人體器官捐獻管理中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在2018 年DCD 約占我國公民逝世后器官捐獻總量的72%[9]。

感染是腎移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥，也是造成移植腎失功和受者死亡最主要的原因[10]。移植術(shù)后感染分為3 個時期，早期（術(shù)后1 個月內(nèi)）發(fā)生的感染主要與供者來源感染、受者自身病原體的定植及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)；中期（術(shù)后1～6 個月）來自供體、受體的潛在感染再次被激活，此期機會性感染最易出現(xiàn)；晚期（術(shù)后6 個月以上）主要感染為社區(qū)獲得性感染，此期受者自身免疫功能有一定程度的恢復，發(fā)生感染的機會逐漸減少[11]。圍手術(shù)期即從確定需手術(shù)時至與此次手術(shù)相關(guān)的治療流程基本結(jié)束的一段時間[12]。目前對腎移植圍手術(shù)期抗感染預防的研究還較少，本文重點討論腎移植圍手術(shù)期（術(shù)后1 個月內(nèi)）抗菌藥物的預防使用。

器官移植受者是否發(fā)生感染主要與環(huán)境中潛在病原體的暴露、患者免疫抑制劑的應(yīng)用，以及能否進行及時有效的抗感染預防有關(guān)[13]。國外對器官移植術(shù)后感染預防方案已有明確的指南推薦，國內(nèi)目前還沒有統(tǒng)一標準。本綜述旨在為腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物的合理應(yīng)用提供參考。

1 腎移植圍手術(shù)期感染相關(guān)特征

1.1 感染來源

腎移植術(shù)后1 個月內(nèi)發(fā)生的感染主要與供者來源感染、受者自身病原體的定植及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)[14]，此階段超過90%的感染為與手術(shù)及其他有創(chuàng)操作相關(guān)的醫(yī)院感染[13]，主要為手術(shù)部位感染、呼吸機相關(guān)性肺炎、導尿管相關(guān)尿路感染、中心靜脈導管相關(guān)血流感染[15]。決定這種感染發(fā)生率的關(guān)鍵因素是手術(shù)的性質(zhì)以及手術(shù)和術(shù)后護理技術(shù)，留置各種導管支架以及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，如術(shù)中污染、術(shù)中輸血、術(shù)后腎周血腫、輸尿管漏尿、吻合口瘺或者狹窄，均是術(shù)后感染的重要危險因素[13，16]。

近年來，隨著器官捐獻事業(yè)的蓬勃發(fā)展，供者來源感染（donor-derived infection，DDI）引起廣泛關(guān)注。實體器官移植DDI 發(fā)生率較低，僅為1%，但死亡率可達40%[17]?！吨袊鴮嶓w器官移植供者來源感染防控專家共識》（2018 版） 中，將因DDI 導致受者移植物切除、接受二次手術(shù)甚至受者死亡定義為DDI 相關(guān)嚴重不良事件，國內(nèi)多中心的回顧性研究顯示，在造成DDI 相關(guān)嚴重不良事件的感染病原體中，多重耐藥菌感染高達83.33%，特別是耐碳青霉烯腸桿菌科細菌，如肺炎克雷伯菌[18]，第二大病原菌為真菌，主要為念珠菌和曲霉菌[18]。

由此可見，腎移植圍手術(shù)期感染多為與手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)的醫(yī)院感染。因此在進行圍手術(shù)期抗菌藥物預防的同時，在手術(shù)過程中還需嚴格遵守各項操作規(guī)范，減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，在術(shù)后要積極做好術(shù)后護理工作。DDI 發(fā)生率較低，且多為多重耐藥菌感染，易引起嚴重不良的臨床結(jié)局，這就提示在術(shù)前要加強對供腎的綜合評估，重視取舍。如果供者為血行感染且感染病原菌為多重耐藥菌，在缺乏有效抗菌藥物治療的情況下，受者一旦發(fā)生DDI，死亡率會很高，故不建議捐獻；如果供者為真菌感染，受者腎移植術(shù)后易發(fā)生血管吻合口的動脈瘤，一旦破裂大出血易造成受者死亡，也不建議捐獻[18]。針對受者來源的活動性感染，在移植前應(yīng)徹底根除，避免術(shù)后因使用免疫抑制劑而加速感染進程[19]。

1.2 常見感染部位及應(yīng)對措施

有報道稱，各移植中心圍手術(shù)期感染發(fā)生率從9.23%到37.1%不等[20-23]，最常見的為尿路感染[20，24]，也有研究顯示，肺部感染為圍手術(shù)期最常見的感染類型[21，23，25]。造成差異的原因有：（1）回顧性研究本身會遺漏隱性感染，導致數(shù)據(jù)統(tǒng)計不精確；（2）不同移植中心對感染的判斷標準不完全一致。各研究者揭示的常見的感染部位見表1。

由此可見，腎移植圍手術(shù)期最常見的感染部位為尿路感染、肺部感染和手術(shù)部位感染。尿路感染是腎移植術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥，同時也是造成此期G-菌菌血癥的主要原因[26]。術(shù)中放置D-J 管可用于膀胱輸尿管吻合口的保護，而它所造成的逆行性感染是腎移植術(shù)后早期尿路感染的潛在危險因素[27]?？s短D-J 管放置時間可降低尿路感染的發(fā)生率，也不會增加尿漏或輸尿管阻塞的發(fā)生率[28]。因此在導尿管插管過程中要嚴格遵守無菌操作規(guī)范，保持引流管的通暢，嚴格控制導尿管以及D-J 管的留置時間。腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)病急、進展快，且臨床癥狀常不典型，極易誘發(fā)重癥肺炎，進一步導致急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，死亡率極高。因此，在腎移植術(shù)后早期進行抗菌藥物合理預防的同時，還要指導患者進行呼吸功能鍛煉。針對SSI，在合理使用預防性抗菌藥物的同時，還要最大限度縮短手術(shù)時間、優(yōu)化操作及無菌技術(shù)程序。

表1 腎移植圍手術(shù)期常見感染部位及構(gòu)成比

1.3 感染病原菌分布與主要菌株的耐藥情況

腎移植圍手術(shù)期感染主要致病菌為G-菌[20，21，25]。G-菌中檢出率較高的包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，它們對美羅培南和亞胺培南等碳青霉烯類的耐藥率較低，對其余常見藥物均高度耐藥[20，21，25]。G+菌中檢出率較高的包括屎腸球菌和金黃色葡萄球菌，僅對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，對其余常用藥物普遍高度耐藥[20，21，25]。從移植受者分離出的多藥耐藥G-菌流行率 在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加[29]。銅綠假單胞菌是一種早期常見的醫(yī)院感染病原體，在移植后1 個月內(nèi)可造成高達23%的菌血癥[30]。此菌也是腎移植受者院內(nèi)肺部感染的常見致病菌，多重耐藥菌分離株的發(fā)生率在50%～65%[30]。高達10%腎移植術(shù)后尿路感染是多藥耐藥的銅綠假單胞菌引起的[30]。在沒有移植物衰竭需要重新進行血液透析或強化免疫抑制治療的情況下，侵襲性真菌病在腎移植受者中很少發(fā)生。在腎移植受者中，真菌感染的發(fā)生率從1%到14%不等，其中念珠菌占比90%～95%，曲霉菌占比0%～10%[31]。約50%分離出的念珠菌株為白色念珠菌[32]。腎移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率低，但死亡率高，可達53.10%[33]。已揭示的感染病原菌分布見表2。

表2 腎移植術(shù)后感染主要病原菌構(gòu)成比

由此可見，G-菌為腎移植圍手術(shù)期最常見的病原體，且多重耐藥菌的比例在不斷上升。不同移植中心感染的主要致病菌株不同可能與其院內(nèi)本身的菌株分布不同有關(guān)。應(yīng)加強多重耐藥菌的監(jiān)控，慎用高級別抗菌藥物，對腎移植術(shù)后并發(fā)的感染，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物。腎移植術(shù)后真菌感染率較低，抗真菌藥物如氟康唑的廣泛使用，使得菌株分布向非白念珠菌種轉(zhuǎn)變，同時增加了念珠菌的耐藥性[31]。美國移植傳染病的指南明確指出，對腎移植受者不建議常規(guī)抗真菌預防，預防應(yīng)針對高危受者[34]。

2 國內(nèi)外腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物預防方案

2.1 國外預防方案

IDSA/ASHP/SIS/SHEA 指南[35]推薦腎移植圍手術(shù)期預防性單用一代頭孢菌素，使用時間不超過24 小時，給藥劑量根據(jù)受者體重可適當調(diào)整。歐洲的指南[36]推薦在圍手術(shù)期預防性使用單劑抗生素。日本的指南[37]推薦對感染低危的受者，使用單劑一代或二代頭孢菌素，或含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素類，療程可達3 天。不同的移植中心所采用的圍手術(shù)期抗菌藥物預防方案不一樣[38，39]。1 項對歐洲腎移植中心的調(diào)查顯示，大多數(shù)腎移植中心傾向于在圍手術(shù)期靜脈注射單劑頭孢菌素類藥物，然而對具體抗生素的選擇、劑量和給藥持續(xù)時間不完全相同[39]。國外腎移植圍手術(shù)期預防用抗菌藥物指南及不同移植中心的預防性用藥方案見表3。

表3 國外腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物預防方案

考慮到單次給藥與多次給藥相比，感染發(fā)生率無顯著差異，且能降低醫(yī)療成本、減少多重耐藥菌的產(chǎn)生，國外在腎移植圍手術(shù)期普遍預防性使用單劑頭孢菌素[39]，但存在一定的局限性：（1）國外指南多是針對無潛在感染危險因素的受者，對術(shù)前接受長期維持性透析治療、基礎(chǔ)疾病較多、營養(yǎng)狀況較差、存在手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥以及免疫功能嚴重受損的感染高危受者無明確的建議；（2） 對抗菌藥物的給藥劑量和持續(xù)時間無統(tǒng)一標準；（3）對不同供體來源的腎移植沒有區(qū)分，只考慮到腎移植圍手術(shù)期發(fā)生的感染多與手術(shù)并發(fā)癥有關(guān)[40]，預防性使用抗菌藥物的主要目的是降低SSI 的發(fā)生率[35]。

2.2 國內(nèi)預防方案

我國僅對活體腎移植推薦術(shù)前單次預防性使用二代頭孢菌素[41]，各移植中心預防用藥方案不盡相同。朱云松等[42]的研究指出，頭孢哌酮和舒巴坦的聯(lián)合制劑（舒普深）對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定且抗菌譜廣、殺菌作用強，在腎移植圍手術(shù)期防治感染療效佳且安全性高。綜合考慮頭孢哌酮和舒巴坦的藥代動力學特點，使用劑量及時間定為1 g tid，療程為5天。王偉等[43]的研究比較了尸體腎移植頭孢西丁鈉使用時間對圍術(shù)期感染的影響，兩組受者在術(shù)前均靜注頭孢西丁鈉2 g，術(shù)后一組給予頭孢西丁鈉2 g bid，療程7 天，另一組給予頭孢西丁鈉2 g bid，療程14 天。結(jié)果顯示，兩組的圍手術(shù)期感染發(fā)生率無顯著性差異，表明腎移植術(shù)后可以縮短抗菌藥物的使用時間。也有移植中心使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合三代頭孢菌素和卡泊芬凈的預防方案[44]，考慮到該研究納入的研究對象均為DCD 腎移植受者，引起DDI 相關(guān)嚴重不良事件的主要病原菌為多重耐藥菌和真菌，因此加用常規(guī)抗真菌藥物。各移植研究者的抗菌藥物預防方案見表4。

表4 國內(nèi)腎移植中心圍手術(shù)期抗菌藥物預防方案

國內(nèi)外針對腎移植圍手術(shù)期預防性用藥方案尚未達成一致，但都強調(diào)盡量縮短抗生素使用時間，減少預防用藥量。

3 結(jié)語

腎移植圍手術(shù)期感染多為醫(yī)院感染，以尿路感染和肺部感染為主，主要致病菌為G-菌，且多重耐藥菌的分離率呈上升趨勢。目前針對腎移植圍手術(shù)期感染，國內(nèi)外普遍預防性使用頭孢菌素類藥物，具體的用藥方案還未達成共識。腎移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率低，且濫用抗真菌藥物易造成不良后果，預防性使用抗真菌藥物應(yīng)針對高危受者。

鑒于抗生素暴露會提高艱難梭菌定植率[45]，增加抗菌藥物耐藥率[46]，同時易導致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，增加經(jīng)濟負擔。因此應(yīng)針對不同供腎來源及受者感染危險級別合理選擇預防用抗菌藥物。圍手術(shù)期抗菌藥物主要是預防手術(shù)部位感染，手術(shù)部位感染包括切口和手術(shù)涉及的器官或腔隙的感染，腎移植術(shù)后出現(xiàn)的尿路感染也被認為是手術(shù)部位感染[47]。針對活體供腎腎移植受者及術(shù)前無感染危險因素的尸體供腎腎移植受者，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》[48]，圍手術(shù)期抗菌藥物預防方案的制定要遵循以下原則：（1）藥物品種：單一用藥，根據(jù)當?shù)氐牟≡V及耐藥情況選擇有循證醫(yī)學證據(jù)、針對性強、窄譜、經(jīng)濟安全的抗菌藥物；對于腎移植受者這類特殊人群，還應(yīng)關(guān)注藥物對腎臟的影響，避免使用具有腎毒性的藥物，使用經(jīng)腎臟排泄的藥物時，需根據(jù)患者體內(nèi)肌酐清除率調(diào)整給藥途徑及劑量。（2）給藥途徑：為了達到較好的效果，盡量選擇靜脈注射；首次靜注應(yīng)在切口切開前1 h 內(nèi)，保證手術(shù)部位暴露時局部組織中藥物已達到有效殺菌濃度。（3）給藥劑量：結(jié)合藥代動力學及藥效學特點確定給藥劑量。（4）給藥時間：整個手術(shù)過程抗菌藥物都應(yīng)處于有效抑菌濃度，清潔-污染手術(shù)的預防用藥時間不得超過24 h。

腎移植術(shù)屬于清潔-污染手術(shù)[37]，建議可術(shù)前靜注第一、二代頭孢菌素或氟喹諾酮類，總療程不超過24 小時[48]。針對感染高危的尸體供腎腎移植受者，要綜合考慮受者自身的易感性以及當?shù)氐牧餍胁W特征，個體化選擇預防用抗生素，并加用預防性抗真菌藥物。