郭曉芳，梁 培，尤 勇，朱章華*

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 1 重癥醫(yī)學(xué)科，2 藥學(xué)部，南京 210008

肺炎克雷伯桿菌 （Klebsiella pneumoniae，KP）列于腸桿菌科克雷伯菌屬，定植于人體鼻咽部、胃腸道等部位，是醫(yī)院感染常見條件致病菌[1]。近10年來全球范圍內(nèi)的肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類耐藥率急劇增加，泛耐藥耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染呈上升趨勢，由于該菌藥敏試驗呈泛耐藥或全耐藥，治療困難，病死率高達(dá)26%～44%[2]，因此CRKP 感染已成為全球范圍內(nèi)抗感染治療難題。

近年來由于廣泛耐藥克雷伯桿菌（extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae，XDR-KP）感染增長的嚴(yán)峻形勢，臨床上有效抗菌藥物應(yīng)用有限。多黏菌素作為環(huán)酯十肽類抗生素，可與肺炎克雷伯桿菌細(xì)胞膜脂多糖和磷脂結(jié)合產(chǎn)生破壞性的理化作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞通透性改變從而起到殺菌作用。

多黏菌素多用于碳青霉烯類治療無效的XDRKP 感染，但副反應(yīng)如腎毒性及耐藥基因mcr-1 介導(dǎo)的耐藥性等日益引起臨床關(guān)注。頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）由三代頭孢菌素與新型β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑組成，在體外試驗中對產(chǎn)碳青霉烯酶的CRKP 具有抗菌活性[3]，2019 年被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療方法有限的、包括KP 在內(nèi)的革蘭陰性菌（G-菌）導(dǎo)致的復(fù)雜腹腔感染、肺炎等。本研究回顧性分析挽救性治療藥物多黏菌素B 與CAZ-AVI 治療XDR-KP 感染的療效及預(yù)后，旨在為治療XDR-KP 感染的有效藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2019 年1 月1 日～2020 年5 月31日入住本院重癥醫(yī)學(xué)科XDR-KP 感染患者53 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）培養(yǎng)結(jié)果證實XDRKP 感染；（3）接受多黏菌素B 或CAZ-AVI（美國輝瑞公司）挽救性治療≥72 h。多黏菌素B（上藥第一生化藥業(yè)有限公司） 常規(guī)靜脈給藥劑量為第一日每12 h 75 萬單位，次日起每12 h 50 萬單位；CAZAVI 常規(guī)靜脈給藥劑量為2.5 g q8h。兩者均根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他病原微生物感染；（2）肺炎克雷伯桿菌定植或者污染。

最終有2 例用藥＜72 h，共51 例納入本研究。

1.2 研究方法

納入患者根據(jù)接受CAZ-AVI 或者多黏菌素B分為兩組：CAZ-AVI 組（16 例）及多黏菌素B 組（35例）。收集兩組患者臨床資料，包括性別、年齡、合并癥、APACHEⅡ評分、感染類型、細(xì)菌對藥物耐藥性，并記錄培養(yǎng)至抗XDR-KP 治療間隔時間、療程、是否聯(lián)合治療、聯(lián)合治療藥物種類、細(xì)菌清除率、是否臨床治愈、住院時間、30 天死亡率、住院費用及不良反應(yīng)等資料。

定義標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）臨床治愈：患者發(fā)熱等臨床癥狀消失，微生物被清除，且30 天內(nèi)無復(fù)發(fā)或死亡。（2）30 天死亡：指采用CAZ-AVI 或多黏菌素B 治療起，由XDR-KP 感染直接導(dǎo)致的死亡。

1.3 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏方法

采集的標(biāo)本均經(jīng)法國生物梅里埃Vitek 2 Compact 全自動細(xì)菌鑒定儀或ATB 細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行菌株鑒定，采用紙片擴散法檢測細(xì)菌對亞胺培南及美羅培南敏感性，并參照2015 年美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會所定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥敏結(jié)果判讀。多黏菌素B 與CAZ-AVI 的藥敏標(biāo)準(zhǔn)參照美國食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)資料以中位值（Md）和四分位距（interquartile range，IQR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量資料采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

CAZ-AVI 組和多黏菌素B 組在年齡、性別、合并癥、APACHEⅡ評分、感染類型、細(xì)菌藥物耐藥性等基礎(chǔ)指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

2.2 兩組患者抗菌相關(guān)參數(shù)比較

CAZ-AVI 組抗生素聯(lián)合治療比例低于多黏菌素B 組 （P＜0.05），兩組比較細(xì)菌培養(yǎng)陽性至抗XDR-KP 時間、療程及聯(lián)合治療藥物比例均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組患者療效比較

CAZ-AVI 組與多黏菌素B 組相比，臨床治愈率、住院時間、30 天死亡率及住院費用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但CAZ-AVI 組細(xì)菌清除率高于多黏菌素B 組（68.75% vs.37.14%，P＜0.05）。

表1 兩組患者基礎(chǔ)指標(biāo)比較

表2 兩組患者抗菌相關(guān)參數(shù)及療效比較

與多黏菌素B 組相比，CAZ-AVI 組不良反應(yīng)的皮疹及急性腎損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）；全身皮膚色素沉著差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

肺炎克雷伯桿菌耐藥問題日益突出，XDR-KP感染發(fā)病率逐年升高，病死率高，已成為世界公共衛(wèi)生重要難題。KP 檢出的肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶，是其耐藥的主要機制。研究顯示[5]，2015 年KP對碳青霉烯類藥物美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為2.9%和3.0%，2017 年上升至24.0%和20.9%，上升幅度高達(dá)7～8 倍。一旦發(fā)生KP 耐藥，治療棘手，可選擇藥物有限。

對于XDR-KP 感染，目前多黏菌素類與CAZAVI 仍保持較為敏感的抗菌活性。多黏菌素類一度由于易發(fā)生腎毒性等較重不良反應(yīng)被碳青霉烯類藥物替代用于G-菌感染，由于近年來XDR-KP 感染形勢嚴(yán)峻，多黏菌素類被重新應(yīng)用于臨床治療XDR-KP 感染，成為其挽救性治療方式之一。CAZAVI 作為一種新型抗菌藥，體外實驗中殺死大多數(shù)G-菌，包括XDR-KP 菌株；本品于2019 年被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床，對XDR-KP 感染的治療具有重要價值。

本研究中兩組臨床治愈率及30 天死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；采用CAZ-AVI 單藥或聯(lián)合用藥后臨床治愈有效率達(dá)75.00%，30 天死亡率達(dá)31.25%，與既往研究結(jié)果類似。一項meta 分析納入了9 項隨機對照實驗及3 項隊列研究[6]，比較CAZ-AVI 與碳青霉烯類或多黏菌素B 的療效，該研究發(fā)現(xiàn)，耐碳青霉烯類腸桿菌感染患者經(jīng)CAZ-AVI 治療后，臨床治愈率為68.4%，30 天死亡率為39.5%，可有效控制耐碳青霉烯類腸桿菌感染，降低了死亡率。也有研究顯示[7]，CRKP 感染患者CAZ-AVI 單藥或聯(lián)合治療后臨床治愈率為85.00%，高于本研究中CAZAVI 組75%臨床治愈率，究其原因可能主要與納入患者危重度不同有關(guān)，其納入患者APACHEⅡ評分中位數(shù)低于本研究中XDR-KP 感染患者 （20 vs.26）。van Duin D 等[8]研究比較了CAZ-AVI 與多黏菌素對CRKP 感染的療效，CAZ-AVI 組與多黏菌素組30 天死亡率分別為8%及33%，其中CAZ-AVI組30 天死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于本研究中31.25%死亡率，原因可能主要與菌血癥比例相關(guān)，該研究的菌血癥比例為39%，低于本研究中約50%菌血癥比例。另外多黏菌素組30 天死亡率37.14%，與Gutiérrez-Gutiérrez B 等研究[9]及van Duin D 等[8]研究結(jié)果類似，提示CAZ-AVI 與多黏菌素B 均顯著提高XDR-KP 的臨床治愈率及改善最終預(yù)后，兩者對于治療XDR-KP 感染均具有良好效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，CAZ-AVI 組聯(lián)合藥物治療比例低于多黏菌素B 組，細(xì)菌清除率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于多黏菌素而言，聯(lián)合用藥可以減少XDRKP 耐藥性的產(chǎn)生，有效控制XDR-KP 感染。Qureshi ZA 等[10]納入41 例CRKP 菌血癥患者，發(fā)現(xiàn)患者的總體死亡率為39%，接受多黏菌素單藥治療死亡率高達(dá)57.1%，包含多黏菌素在內(nèi)的聯(lián)合治療組死亡率12.5%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。同樣有一研究回顧性分析214 例CRKP 菌血癥患者，與多黏菌素單藥治療相比，包括多黏菌素在內(nèi)的聯(lián)合治療有更高的臨床治愈率及更低的院內(nèi)死亡率[11]，且降低了多黏菌素耐藥發(fā)生率。Shields RK 等[7]回顧性分析109 例CRKP 菌血癥患者，發(fā)現(xiàn)相較于多黏菌素類聯(lián)合碳青霉烯類、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、氨基糖苷類聯(lián)合多黏菌素類，單用CAZ-AVI 治療CRKP 感染臨床治愈率及90 天生存率更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對于XDR-KP 感染患者，CAZ-AVI 與多黏菌素B 均可作為潛在的挽救性治療方案，其中多黏菌素B 益于聯(lián)合給藥，CAZ-AVI 細(xì)菌清除效率更高。

Shields RK 等[7]首次報道在CAZ-AVI 治療耐碳青霉烯類腸桿菌感染10～19 天內(nèi)出現(xiàn)CAZ-AVI耐藥菌株，而本研究CAZ-AVI 組與多黏菌素B 組在用藥過程中均未見新發(fā)耐藥菌株。

在不良反應(yīng)方面，CAZ-AVI 組全身皮膚色素沉著發(fā)生率低于多黏菌素B 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；另CAZ-AVI 組僅1 例（6.25%）并發(fā)急性腎損傷，于停藥7 天內(nèi)恢復(fù)正常；多黏菌素B 組有3 例（8.57%）合并急性腎損傷，與CAZ-AVI 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究存在一定局限性：①樣本例數(shù)偏少，尚需大規(guī)模多中心隨機對照研究；②由于實驗室技術(shù)限制，未能分析CAZ-AVI 和多黏菌素B 抗炎過程中KP 細(xì)菌最低抑菌濃度變化；③部分患者未行體外CAZ-AVI 和多黏菌素B 藥敏試驗，對此缺失，本研究的結(jié)果只能作為經(jīng)驗性用藥的參考。

綜上所述，作為XDR-KP 感染挽救性治療藥物，CAZ-AVI 與多黏菌素B 均能提高臨床治愈率及改善最終預(yù)后，其中CAZ-AVI 細(xì)菌清除率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，然而在臨床治愈及預(yù)后方面并沒有顯示出效價優(yōu)勢。因此，在如此嚴(yán)峻的XDR-KP 播散流行及多重耐藥形勢下，導(dǎo)致臨床無藥可選的困境下，兩種藥物不失為抗革蘭陰性菌感染、特別是XDRKP 感染的良好選擇，為XDR-KP 的治療帶來契機。