張宇 冀學寧

【摘要】 乳腺癌和糖尿病是女性患者中常見的慢性病， 同樣威脅著廣大女性的生命健康， 二者之間的關系也日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌采用內(nèi)分泌藥物治療， 他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AIs）可增加患者罹患糖尿病風險， 可能與患者使用內(nèi)分泌藥物治療后體內(nèi)雌激素水平變化有關， 但精準的生物學機制尚不清楚。因此， 乳腺癌患者使用內(nèi)分泌藥物治療期間加強對血糖變化的監(jiān)測是有必要的， 有助于更好的指導臨床治療， 提高患者生存質(zhì)量， 延長患者生存期。

【關鍵詞】 乳腺癌內(nèi)分泌治療;糖尿病;預后

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.34.101

Research progress on correlation between postoperative adjuvant endocrine therapy and diabetes mellitus in breast cancer ? ZHANG Yu， JI Xue-ning. Zunyi Medical University， Zunyi 563100， China

【Abstract】 Breast cancer and diabetes are common chronic diseases in women， and threaten the health of women， therefore， the correlation between them is also receiving increasing attention.A study have found that breast cancer hormone thereapy of tamoxifen or Aromatase inhibitors （AIs） can increase the risk of diabetes in breast cancer survivor， which may related to change in vivo estrogen level in survivor after hormonr therepy. However， the precise biological mechanism is still unclear. So it is necessary to strengthen the monitoring of blood glucose changes during the treatment of breast cancer patients with endocrine drugs， which will help to better guide clinical treatment， improve the quality of life of patients and prolong the survival of patients.

【Key words】 Endocrine therapy in breast cancer; Diabetes; Prognosis

乳腺癌是全球女性常見的惡性腫瘤之一。據(jù)研究報

道[1， 2]， 我國2014年女性癌癥發(fā)病率為166.44/10萬， 死亡率為75.15/10萬， 其中， 乳腺癌發(fā)病率為28. 77/10萬， 死亡率為6.35/10萬， 分別位居女性癌癥發(fā)病率第1位， 死亡率第2位。但因檢測手段及治療方法的不斷進步， 使乳腺癌患者的生存期逐漸延長[3]。與乳腺癌一樣， 糖尿病也是一個全球性的健康問題。預計到2035年， 全球將有5.92億人發(fā)生糖尿病[4]。既往有許多糖尿病和乳腺癌研究報道， 但國內(nèi)關于乳腺癌與糖尿病關系的研究甚少。近年來有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌術后輔助內(nèi)分泌治療期間， 罹患糖尿病風險將增加[5， 6]。本文就乳腺癌術后輔助內(nèi)分泌治療與患糖尿病風險及乳腺癌合并糖尿病患者的預后作一綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療對血糖的影響

1. 1 內(nèi)分泌治療 乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤， 乳腺組織的生長有賴于雌激素， 雌激素（雌二醇）與其受體結合后進入細胞， 通過一系列過程激活雌激素敏感基因， 促進腫瘤細胞的生長， 體內(nèi)雌激素水平病理性上升是刺激乳腺癌細胞增長的關鍵因素。2011年St.Gallen國際乳腺癌會議上乳腺癌被分為不同亞型， 即Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、三陰性型及其他特殊類型乳腺癌， 其中Luminal屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤， 無論年齡、淋巴結狀況、是否行輔助或新輔助化療， 在術后均應考慮內(nèi)分泌治療[7]。乳腺癌內(nèi)分泌治療， 因其高效低毒、耐受性好、能明顯改善激素受體陽性患者的預后等特點， 成為乳腺癌的重要治療方法[8]。根據(jù)患者絕經(jīng)狀態(tài)的不同選擇內(nèi)分泌治療的藥物也不同， 本文主要闡述乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療（以下統(tǒng)稱乳腺癌內(nèi)分泌治療）， 即AIs（來曲唑、阿那曲唑， 依西美坦）和選擇性雌激素受體調(diào)變劑（他莫昔芬、托瑞米芬）。AIs主要是抑制雌激素生成過程中的關鍵酶和限速酶， 從而降低體內(nèi)雌激素水平達到治療乳腺癌的目的， 而他莫昔芬選擇性的與體內(nèi)雌激素受體結合， 消耗體內(nèi)雌激素受體， 阻斷雌二醇的吸收， 因而抑制雌激素依賴性乳腺癌的生長。

1. 2 對血糖的影響 糖尿病前期的特點是胰島素抵抗和葡萄糖耐量受損， 雌激素可調(diào)節(jié)胰島素抵抗， 可能對產(chǎn)生胰島素的胰島B細胞發(fā)揮直接的保護作用[6]。兩項隨機雙盲大型實驗研究得出[9， 10]， 與安慰劑組相比， 接受雌激素替代治療的女性糖尿病發(fā)病率顯著降低， 為雌激素對糖尿病高危婦女的抗糖尿病作用提供證據(jù)。同時， 雌二醇是一種有利于能量平衡的重要激素， 可防止大多數(shù)嚙齒動物糖尿病模型中的胰島B細胞衰竭[11]。雌激素受體促進胰島細胞存活， 脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和葡萄糖刺激的胰島素的生物合成和分泌[11]。因此， 雌激素替代療法可降低絕經(jīng)后婦女的糖尿病發(fā)病率[11]。然而， 乳腺癌內(nèi)分泌治療可使體內(nèi)雌激素水平降低， 這可能是乳腺癌內(nèi)分泌治療后患者罹患糖尿病風險增加的原因之一， 但分子生物學機制尚未證實。

乳腺癌具有高度異質(zhì)性， 其基因表達廣泛差異的異質(zhì)性決定了疾病的進程、對治療方式的反應和臨床結果以及患者的生存率[12]。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過降低體內(nèi)雌激素來抑制腫瘤生長。有研究發(fā)現(xiàn)， 雌激素可參與體內(nèi)葡萄糖平衡的中樞和外周調(diào)節(jié)[13， 14]。雌激素可調(diào)節(jié)胰島素抵抗， 可能對產(chǎn)生胰島素的胰島B細胞發(fā)揮直接的保護作用[6]， 胰島素抵抗和胰島B細胞功能障礙是發(fā)生糖尿病的重要機制[15]。雌激素缺乏還會加強代謝功能障礙， 導致肥胖和代謝綜合征的進展， 這是糖尿病公認的危險因素[15]。使用芳香酶抑制劑治療可以降低體內(nèi)雌激素水平， 從而破壞雌激素-胰島素的相互作用并增加糖尿病的風險[14]。一項回顧性隊列研究[5]抽取2003年～2014年10%的澳大利亞人作為樣本， 選擇符合納入標準（①從2004年1月開始使用他莫昔芬或AIs且未同類型藥物之間無切換;②享受優(yōu)惠的醫(yī)療保險）的患者， 評估乳腺癌內(nèi)分泌治療后合并癥的發(fā)生率， 共研究了糖尿病、心血管疾病等5種合并癥， 為其按年齡匹配了相應的對照組（非乳腺癌患者）， 對所有患者隨訪至截止日期， 采用描述性分析和COX回歸模型處理所收集的數(shù)據(jù)。研究結果表明， 使用他莫昔芬或AIs患者患糖尿病風險高于未使用的患者， 乳腺癌組VS非乳腺癌組[HR：1.24;95%CI（1.05， 1.45）， P<0.05];AIs或他莫昔芬之間沒有統(tǒng)計學差異， 他莫昔芬VS AIs[HR：1.19;95%CI（0.88， 1.62）]。而另一項關于以色列人群的研究顯示， 治療后糖尿病風險增加[6]。選擇2644名符合標準（①接受醫(yī)療保險的患者;②診斷乳腺癌至少1年;

③服用內(nèi)分泌藥物治療至少1年;④未患其他惡性腫瘤;

⑤排除在內(nèi)分泌藥物治療開始之前已患有糖尿病者）的患者進行巢式病例隊列研究， 隨機抽取20%作為亞隊列（n=448）， 并收集乳腺癌確診日期、診斷年齡、診斷時的臨床分期、手術類型和腋窩淋巴結清掃情況等作為協(xié)變量， 排除在研究過程中失聯(lián)、死亡的患者， 研究的主要終點為無糖尿病生存期， 最終的數(shù)據(jù)（n=570， 即研究期間乳腺癌幸存者的代表， 其中82%的患者接受內(nèi)分泌治療）處理僅限于亞隊列（n=356， 包括患糖尿病45人）和患糖尿病的患者（n=259）， 為了評估乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病風險的獨立危險關系， 采用多重加權COX風險比例回歸模型處理數(shù)據(jù)， 結果得出， 在死亡風險存在的情況下， 糖尿病累計發(fā)病率為20.9%， 在多變量校正模型中得出， 乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病患病風險顯著高于未使用內(nèi)分泌治療的患者[HR：2.40;95%CI（1.20， 4.55）， P=0.008]， 使用他莫昔芬[HR：2.25;95%CI（1.19， 4.26）P=0.013]及AIs[HR：4.27;95%CI（1.42， 12.84）P=0.010]治療后糖尿病風險增加， 同時該研究分析AIs與其他研究[5， 16]

所得出的結果不同， 可能與該研究中使用AIs治療的患者數(shù)量較少（Ⅱ類錯誤）[6， 16]有關， 也可能與AIs主要通過抑制雌激素生成的關鍵酶， 從而降低體內(nèi)雌激素水平相關[17]， 一項病例對照研究[18]， 納入了激素受體陽性且接受AIs治療至少1年的20名絕經(jīng)后婦女， 與此同時， 按照年齡匹配相應的未患癌癥的婦女20名為對照組， 所有受試者先于臨床機構行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）及基本測量（體重、身高、腰圍和髖圍）， 隨訪2個月后， 再次返院測量了5個不同部位（頭部、軀干、左臂、右臂、左腿和右腿）的脂肪含量、脂肪百分比等， 統(tǒng)計分析得出， 與對照組相比， AIs治療后可顯著降低胰島素敏感性[（5.15±0.45） VS （6.80±0.64）， P=0.041]， 增加OGTT后胰島素峰值濃度[（693.4±78.6） VS （527.6±85.5）， P=0.035]， 增加胰島素抵抗。這可能也是AIs治療后患糖尿病風險更高的原因。臺灣和加拿大的研究表明[16， 19]， 服用他莫昔芬比未服用的患者， 患糖尿病風險分別增加19%和24%。美國的一項回顧性隊列， 選取了2205名使用AIs和473名使用他莫昔芬的乳腺癌患者， 對照組為無癌癥的女性， 數(shù)量為乳腺癌組的4倍， 最后采用COX風險比例回歸模型， 校正了年齡、高血壓、血脂紊亂等得出， 沒有證據(jù)表明使用AIs或他莫昔芬會增加患糖尿病的風險[20]。不同研究的得出了不同的結論， 可能與人種、地域、生活方式及環(huán)境因素、飲食習慣等有關。盡管沒有精準的生物學機制證實乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病之間的關系， 但經(jīng)以上臨床研究證實， 乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病患病率增加有關[5， 6， 16， 19]。

2 乳腺癌合并糖尿病預后

糖尿病和乳腺癌預后之間潛在的相互作用較為復雜。有人研究了糖尿病對早期乳腺癌預后的影響[21]， 他們選擇了4390名乳腺癌患者， 其中患糖尿病的有341名（占總數(shù)7.7%）， 即使他們在調(diào)整所有臨床變量和合并癥后， 與非糖尿病患者相比， 糖尿病患者的5年乳腺癌生存率（85% VS 91%）和總體生存率（79% VS 90%）仍明顯降低。在一項回顧性研究中[22]， 收集了1998～2010年接受乳房切除手術并完成輔助化療的乳腺癌患者， 發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者的中位無病生存期為81個月， 而糖尿病患者的中位無病生存期為36個月。一項匯總分析的研究結果顯示， 與非糖尿病女性相比， 糖尿病女性發(fā)生乳腺癌的風險高出23%[23]。相關研究中[24]的meta分析表明， 既往有糖尿病的乳腺癌患者， 全因死亡風險增加37%[HR：1.37;95%CI（1.34， 1.41）， P=0.02]， 同時乳腺癌死亡率增加17%[HR：1.17;95%CI（1.11， 1.22）， P=0.01]。同時， 相關研究中[25]是首次從無病生存期（DFS）和無復發(fā)期（RFP）角度評估糖尿病與乳腺癌患者預后之間的關系， 研究結果得出， 與非糖尿病的乳腺癌患者相比， 乳腺癌合并糖尿病患者的總生存期（OS）縮短了51%[HR：1.51;95%CI（1.34， 1.70）]， DFS縮短了28%[HR：1.28;95%CI（1.09， 1.50）]， 然而， 對RFP的影響無統(tǒng)計學意義。由此可知， 乳腺癌患者合并糖尿病不僅降低患者生活質(zhì)量， 更重要的是縮短了患者的生存期。

3 討論

乳腺癌內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽性患者的重要治療方法， 但同時也帶來了相關的副作用， 如：發(fā)熱潮紅、血栓栓塞、關節(jié)痛、血脂異常、骨質(zhì)疏松等。目前關于乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病風險的相關研究甚少， 且精準的生物學機制尚不清楚， 有必要進行更多的研究。盡管乳腺癌內(nèi)分泌治療增加患糖尿病風險， 但不建議患者停止內(nèi)分泌治療， 因為內(nèi)分泌治療能給患者帶來的好處大于風險[6]。對于罹患糖尿病高的高危人群， 建議定期檢測空腹血糖、隨機血糖或行OGTT實驗， 明確患者血糖情況， 是否達到診斷糖尿病標準或者是處于糖耐量異常狀態(tài)， 提早進行干預， 因為有越來越多的研究表明葡萄糖代謝受損可能是各種癌癥發(fā)展的獨立危險因素， 并且可能對抗腫癌治療的效果產(chǎn)生負面影響[26， 27]。與此同時， 監(jiān)測血糖變化有助于盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病或糖尿病前期， 指導臨床醫(yī)師更好的制定治療方案， 提高患者的生存質(zhì)量， 延長患者的生存期。

參考文獻

[1] Yang L， Zheng R， Wang N， et al. Incidence and mortality of stomach cancer in China， 2014. Chin J Cancer Res， 2018， 30（3）：291-298.

[2] 馬丹丹， 劉坤， 齊曉偉. 2018年全球癌癥統(tǒng)計：乳腺癌發(fā)病和死亡人數(shù)統(tǒng)計. 中華乳腺病雜志（電子版）， 2018， 12（6）：375.

[3] Bodai BI， Tuso P. Breast cancer survivorship：A comprehensive review of long-term medical issues and lifestyle recommendations. Permanente Journal， 2015， 19（2）：48-79.

[4] Guariguata L， Whiting DR， Hambleton I， et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Research & Clinical Practice， 2014， 103（2）：137-149.

[5] Ng HS， Koczwara B， Roder D， et al. Incidence of comorbidities in women with breast cancer treated with tamoxifen or an aromatase inhibitor：an Australian population-based cohort study. Journal of Comorbidity， 2018， 8（1）：16-24.

[6] Hamood R， Hamood H， Merhasin I， et al. Diabetes After Hormone Therapy in Breast Cancer Survivors：A Case-Cohort Study. j Clin Oncol， 2018， 36（20）：2061-2069.

[7] Goldhirsch A， Wood WC， Coates AS， et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer：highlights of the ST. Gallen international Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast cancer 2011. Ann Oncol， 2011， 22（8）：1736-1747.

[8] 江澤飛， 徐鳳銳. 乳腺癌乳腺癌分子分型對治療的影響. 中華普外科手術學雜志， 2015， 9（6）：12-15.

[9] Kanaya AM， Herrington D， Vittinghoff E， et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy： the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized， double-blind， placebo-controlled trial. Ann Intern Med， 2003， 138（1）：1-9.

[10] Margolis KL， Bonds DE， Rodabough RJ， et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women： results from the Womens Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia， 2004， 47（7）：1175-1187.

[11] Tiano JP， Mauvais-Jarvis F. Importance of oestrogen receptors to preserve functional β-cell mass in diabetes. Nat Rev Endocrinol， 2012， 8（6）：342-351.

[12] Rivenbark AG， O'Connor SM， Coleman WB. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer：challenges for personalized medicine. Am J Pathol， 2013， 183（4）：1113-1124.

[13] Barros RP， Gustafsson JA. Estrogen receptors and the metabolic network. Cell Metab， 2011， 14（3）：289-299.

[14] Faulds MH， Zhao C， Dahlman-Wright K， et al. The diversity of sex steroid action：regulation of metabolism by estrogen signaling. J Endocrinol， 2012， 212（3）：3-12.

[15] Mauvais-Jarvis F， Clegg DJ， Hevener AL. The role of estrogens in control of energy balance and glucose homeostasis. Endocr Rev， 2013， 34（3）：309-338.

[16] Lipscombe LL， Fischer HD， Yun L， et al. Association between tamoxifen treatment and diabetes： A population-based study. Cancer， 2012， 118（10）：2615-2622.

[17] Smith IE， Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med， 2003， 348（24）：2431-2442.

[18] Gibb FW， Dixon JM， Clarke C， et al. Higher Insulin Resistance and Adiposity in Post-menopausal Women With Breast Cancer Treated With Aromatase Inhibitors. J Clin Endocrinol Metab， 2019， 104（4）：3670-3678.

[19] Sun LM， Chen HJ， Liang JA， et al. Association of tamoxifen use and increased diabetes among Asian women diagnosed with breast cancer. Br J Cancer， 2014， 111（9）：1836-1842.

[20] Santorelli ML， Hirshfeld KM， Steinberg MB， et al. Hormonal therapy for breast cancer and diabetes incidence among postmenopausal women. Ann Epidemiol， 2016， 26（6）：436-440.

[21] Chen WW， Shao YY， Shau WY， et al. the impact of diabetes mellitus on prognosis of early breast cancer in Asia. Oncologist， 2012， 17（4）：485-491.

[22] Kaplan MA， Pekkolay Z， Kucukoner M， et al. Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women. Med Oncol， 2012， 29（3）：1576-1580.

[23] De Bruijn KM， Arends LR， Hansen BE， et al. Systematic review and metaanalysis of the association between diabetes mellitus and incidence and mortality in breast and colorectal cancer. Br J Surg， 2013， 100（11）：1421-1429.

[24] Zhou Y， Zhang X， Gu C， et al. Influence of diabetes mellitus on mortality in breast cancer patients. ANZ J Surg， 2015， 85（12）：972-978.

[25] Zhao XB， Ren GS. Diabetes mellitus and prognosis in women with breast cancer：A systematic review and meta-analysis. Medicine（Baltimore）， 2016， 95（49）：e5602.

[26] Shikata K， Ninomiya T， Kiyohara Y. Diabetes mellitus and cancer risk：review of the epidemiological evidence. Cancer Sci， 2013， 104（1）：9-14.

[27] Vigneri P， Frasca F， Sciacca L， et al. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer， 2009， 16（4）：1103-1123.

[收稿日期：2019-08-28]