石俊，李燕，朱彥，劉文新，李月峰，丁宇晨，張書玉

(1. 江蘇大學附屬醫(yī)院影像醫(yī)學科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001； 2. 江蘇大學附屬第四醫(yī)院超聲科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001； 3. 江蘇大學醫(yī)學院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder，GAD)是一種常見的精神類疾病，患者存在焦慮、緊張、恐懼等情緒障礙，常常嚴重影響正常生活[1]。關于GAD發(fā)病機制的研究，目前多集中于神經遞質及腦結構功能等領域，從分子影像層面進行的研究還較少[2]。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET-CT顯像作為近年來逐漸在臨床工作中成熟應用的技術，能夠從側面反映在體細胞活性程度，尤其在中樞神經疾病研究中能夠從分子影像層面反映神經細胞功能。目前在腦卒中、腦腫瘤及阿爾茨海默病等多個領域均得到了良好的運用，能夠準確判斷神經細胞活性的分布、范圍及程度[3-4]。GAD存在情感調控腦區(qū)灰質核團萎縮、腦區(qū)功能鏈接紊亂及神經遞質失衡等多方面異常[5]，這些異變相互影響、相互聯(lián)系，發(fā)病機制十分復雜。本研究在全腦顯像基礎上針對情感調控環(huán)路腦區(qū)動態(tài)觀察神經細胞18F-FDG攝取、代謝特征，為各腦區(qū)信息交互反饋異常及調控障礙提供客觀依據，補充并完善GAD的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集于江蘇大學院屬醫(yī)院神經內科門診就診的GAD患者共20例，其中男9例，女11例，年齡21～58歲，平均(33.9±3.4)歲；受教育年限9～16(14.5±3.5)年；身高150～179(155±12)cm；體重47～82(60±11)kg；均為右利手。入組條件： ① 均符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版( CCMD-3)GAD診斷標準，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≥14分； ② 頭顱MRI排除腦器質性病變或發(fā)育異常； ③ 臨床量表評估排除抑郁癥、精神分裂癥等其他精神類疾?。?④ 近期(3個月內)未服用激素、抗焦慮等影響葡萄糖攝取的精神類藥物。

以本院職工及其家屬為來源，收集健康對照組共20例，其中男9例，女11例，年齡23～60歲，平均(35.3±3.7)歲；受教育年限9～19(15.4±2.7)年；身高155～180(160±10)cm，體重41～79(56±9)kg；均為右利手。入組標準： ① 臨床量表評估排除任何精神類疾病； ② 頭顱MRI排除腦器質性病變或發(fā)育異常； ③ 近期(3個月內)未服用影響葡萄糖攝取的藥物。

本研究經江蘇大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準并由受試者簽署知情同意書。

1.2 PET-CT圖像采集

掃描前及掃描時準備：受試者檢查前1天開始禁煙禁酒，避免咖啡、濃茶、糖水等飲品的攝入，掃描前靜坐半小時，掃描時閉眼并盡量保持平靜呼吸。采用SIEMENS 52環(huán)128層高分辨率PET-CT掃描儀；顯像劑18F-FDG由加拿大EBCO TR19型醫(yī)用回旋加速器生產，放射化學純度>95%。數據采集方法：受試者測量血糖達標后靜脈注射18F-FDG，注射總量=體重(kg)×0.1 mCi，并保持平靜10 min。先行CT頭顱掃描進行解剖定位，后采用動態(tài)list模式采集11個時間點的PET數據，采集間隔為15 min。數據經衰減校正后行迭代法重建，在syngo TrueD VE12A工作站中處理獲得多平面重建圖。

1.3 情感調控腦區(qū)18F-FDG攝取的感興趣區(qū)半定量分析

由于顱腦組織CT解剖較為模糊，精準性欠佳，故本研究受試者在入組前均經過頭顱MRI檢查，以同一受試者3D-T1WI序列為基礎，采用多分辨率非參數密度模型(MRNDM)圖像融合手段，將源多模態(tài)醫(yī)學圖像注冊的RGB空間轉化為廣義的強度-色調-飽和度空間(GIHS)，然后利用非二次采樣輪廓線變換(NSCT)分解為低、高頻分量，通過對所有復合系數的NSCT運算進行逆運算來構建融合圖像。該方法有效克服了模型不匹配問題，能為感興趣區(qū)域的勾勒提供精準的解剖定位基礎。感興趣區(qū)勾畫以ALL模板及Axmacher提出的各腦區(qū)解剖標志點為依據，分別勾勒情感調控腦區(qū)中的前額葉皮層、紋狀體、海馬及丘腦。感興趣區(qū)域勾畫完畢后分別測量該區(qū)域中18F-FDG的動態(tài)最高標準攝取值(SUVmax值，單位為Bq/cc)，數據由PET工作站軟件自動生成。各腦區(qū)所測的11個時間點的每個點數據測量3次取平均值。由于小腦區(qū)域18F-FDG攝取及代謝被公認為比較穩(wěn)定，故以同一受試者同側小腦結構的SUVmax值為基礎進行標準化處理，SUVmax(標準化)=SUVmax(感興趣腦區(qū))/SUVmax(同側小腦)。記錄感興趣腦區(qū)的18F-FDG峰值(所有時間點中SUVmax最高數值)、達峰前平均攝取速率及達峰后平均代謝速率。達峰前平均攝取速率=[SUVmax峰值-SUVmax(時間起點)]/達峰時間，達峰后平均代謝速率=[SUVmax峰值-SUVmax(時間末點)]/峰后時間。最后利用GraphPad Prism軟件繪出時間動態(tài)曲線。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計分析，實驗所得數據符合正態(tài)性分布，計量資料以均數±標準差表示。兩組比較采用兩樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 情感調控環(huán)路異常攝取腦區(qū)的分布

18F-FDG PET-CT成像顯示，GAD組及健康對照組全腦攝取分布情況清晰。與健康對照組相比，GAD組雙側前額葉皮層攝取峰值和達峰前平均攝取速率明顯減低(P<0.05)，達峰后平均代謝速率明顯增高(P<0.05)；左側紋狀體及左側海馬攝取峰值、達峰前平均攝取速率和達峰后平均代謝速率均明顯減低(P<0.05)；左側丘腦攝取峰值、達峰前平均攝取速率和達峰后平均代謝速率均明顯增高(P<0.05)；右側丘腦攝取峰值和達峰前平均攝取速率明顯增高(P<0.05)，達峰后平均代謝速率變化無明顯差異。右側紋狀體及右側海馬3個指標無明顯變化。見表1-3。

2.2 情感調控環(huán)路腦區(qū)異常攝取的動態(tài)變化特征

與健康對照組相比，在18F-FDG顯影過程中，GAD組雙側前額葉皮層呈現慢進快出、總量減低表現；左側紋狀體呈現慢進慢出、總量減低表現，右側紋狀體變化無明顯差異；左側海馬呈現慢進慢出、總量減低表現，右側海馬變化無明顯差異；左側丘腦呈現快進快出、總量增高表現，右側丘腦呈現快進同出、總量增高表現。見圖1。

表1 兩組情感調控環(huán)路多腦區(qū)攝取峰值差異 Bq/cc

表2 兩組情感調控環(huán)路多腦區(qū)達峰前平均攝取速率差異 Bq/(cc·min)

表3 兩組情感調控環(huán)路多腦區(qū)達峰后平均代謝速率差異 Bq/(cc·min)

圖1 兩組情感調控環(huán)路多腦區(qū)PET解剖定位圖及18F-FDG攝取、代謝動態(tài)變化趨勢

3 討論

GAD存在多個腦結構的功能異常，情感調控環(huán)路功能障礙是導致該疾病的一個關鍵因素[6-7]。結構磁共振研究表明該環(huán)路所包含的前額葉皮質、紋狀體、海馬及丘腦結構存在不同程度的形態(tài)異常，以腦區(qū)體積的縮小及灰質厚度的減低為主要表現[8]；功能磁共振在此基礎上進一步證實了情感調控環(huán)路多腦區(qū)之間存在著功能鏈接異常，例如在腦結構萎縮的同時存在丘腦與海馬、前額葉皮層鏈接激活的增多及海馬與前額葉皮層鏈接激活的減低[9]。常規(guī)MRI技術固然能夠對GAD影像學表現進行一定程度的觀察及機制探究，但由于數據采集、校正及歸一化步驟的差異，最終結果仍然存在較多分歧及爭議，且MRI缺乏對腦功能動態(tài)變化觀察的技術手段。

18F-FDG PET-CT作為近年來觀察腦神經細胞功能變化的新技術，能夠對神經細胞葡萄糖攝取代謝過程進行清晰顯像[10]，通過動態(tài)采集模式將腦功能變化呈現于影像數據中，可彌補MRI腦功能研究中難以實現的細胞代謝過程觀察，實現真正的分子影像層面研究。GAD患者有顯著的焦慮、緊張、恐懼等精神障礙，其情感調控環(huán)路腦區(qū)的神經細胞對葡萄糖能量的需求明顯有別于健康者[11]。

本研究結果表明，GAD患者雙側前額葉皮質攝取峰值減低且達峰前平均攝取速率減慢，與Yang等[12]的大鼠模型的PET實驗結果相吻合，但時間梯度結果提示該腦區(qū)峰后平均代謝速率明顯加快；左側的海馬及紋狀體攝取峰值減低、峰后平均代謝速率減慢，與Kohno等[13]的研究結果類似；我們的結果還顯示雙側丘腦攝取峰值增高，達峰前平均攝取速率加快且左丘腦峰后平均代謝速率加快。各腦區(qū)對18F-FDG異常攝取的動態(tài)分析表明，在GAD患者的情感調節(jié)環(huán)路中，作為粗糙信息加工區(qū)的丘腦結構對于葡萄糖能量的需求明顯提高且運用轉化速率加快，作為精細信息調節(jié)傳遞中樞的海馬及紋狀體對葡萄糖能量的需求明顯不足并伴有轉化停滯趨勢，有著信息執(zhí)行功能的前額葉皮層對葡萄糖能量的需求不足但運用轉化過快。之所以出現這種錯位式的能量需求及運用不對等現象，可能的機制是：伴隨著外界持續(xù)增多的應激事件，敏感個體吸收過多的負面刺激，產生一定程度的調節(jié)傳遞功能障礙并伴有執(zhí)行功能不足，無法適應及處理過多的不良事件，對于良性調節(jié)的反饋執(zhí)行亦存在障礙，容易產生焦慮及恐懼樣行為并最終導致GAD的發(fā)生。對于右側情感調節(jié)環(huán)路，僅存在丘腦及前額葉皮層異常，中間調節(jié)傳遞中樞未受影響，除了大腦優(yōu)勢半球理論外[14]，還需進一步研究其機制。

綜上所述，GAD患者的神經調節(jié)環(huán)路中存在多個腦區(qū)對18F-FDG攝取及代謝的異常，攝取峰值與速率異?？赡芘cGAD發(fā)病有關，動態(tài)觀察其變化特征有助于更深層次揭示GAD的發(fā)病機制。