楊學(xué)兵，陸雯萍，余先球，施小鳳，丁宏勝, 陸益龍

(1. 南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 海安 226600； 2. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是一種嚴(yán)重威脅生命的免疫功能紊亂性疾病，臨床主要表現(xiàn)為高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸，進(jìn)行性全血細(xì)胞減少。HPS分原發(fā)性和繼發(fā)性，成人以繼發(fā)性為主，多因不同病因致患者體內(nèi)炎癥因子高表達(dá)并激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)致多臟器損害。該類疾病早期診斷難、病情發(fā)展迅速，臨床預(yù)后差。本研究回顧性分析35例HPS患者臨床資料及病情發(fā)展規(guī)律，為該類患者早診、早治，改善患者預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月至2018年12月我院及江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院診治的35例HPS患者，其中男16例，女 19 例，年齡30～80歲，中位年齡61歲。根據(jù)HPS患者原發(fā)疾病分為EB病毒感染組(12例)、腫瘤相關(guān)組(13例)和免疫疾病組(10例)。將EB病毒感染組患者HPS相關(guān)臨床特征在2周內(nèi)全面表現(xiàn)者設(shè)為早期表現(xiàn)組(5例)，>2周者設(shè)為遲發(fā)表現(xiàn)組(7例)。EB病毒感染組及腫瘤相關(guān)組HPS患者中，對確診并行干預(yù)性治療120 d內(nèi)死亡者設(shè)為近期死亡組，超過120 d死亡、包括長期存活者為非近期死亡組。參照2004年HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)： ① 發(fā)熱：體溫>38.5°C，持續(xù)>7 d； ② 脾臟腫大； ③ 血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致； ④ 高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油>3 mmol/L； ⑤ 骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)穿刺可見噬血細(xì)胞； ⑥ 血清鐵蛋白≥500 μg/L； ⑦ NK細(xì)胞活性降低或缺如； ⑧ sCD25升高。符合以上8條指標(biāo)中5條者確診。

1.2 方法

入院患者當(dāng)日抽取靜脈血檢測以下指標(biāo)：外周血象(血細(xì)胞分析儀)；肝腎功能、血脂及肌酶譜(全自動生化分析儀)；EB病毒-DNA(EB病毒核酸擴(kuò)增熒光定量檢測法)；淋巴細(xì)胞免疫分型(流式細(xì)胞儀)；腫瘤指標(biāo)(AFP、CEA、CA125、CA199、CA50)及血清鐵蛋白(同位素法)；凝血指標(biāo)(凝固法)；自身抗體(酶標(biāo)法)等指標(biāo)檢測。并通過胸腹部CT平掃、B超定位明確患者有無肝、脾、淺表淋巴結(jié)腫大及是否合并有肺部感染。血片、骨髓穿刺涂片檢查通過光學(xué)顯微鏡進(jìn)行人工觀察分析。

1.3 臨床治療

EB病毒感染組及免疫相關(guān)組患者均采用HPS(2004)方案治療。初始治療8周：地塞米松10 mg/(m2·d) 2周 、5 mg/(m2·d)2周、2.5mg/(m2·d)2周、1.25 mg/(m2·d)2周。VP16每次 150 mg/m2，2次/周、共 2周；1次/周，共6周。環(huán)孢素A 6 mg/(kg·d)，口服，1周后監(jiān)測血藥濃度，后每月監(jiān)測1次，維持環(huán)孢素A血藥濃度在200 mg/L左右。HPS發(fā)病過程中有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，行腦脊液檢查，腦脊液檢查異常者予甲氨蝶呤、地塞米松二聯(lián)鞘注，從第3周開始，每周1次，共4次。維持治療(9～40周)：地塞米松10 mg/(m2·d)，3 d/2周；VP16每次150 mg/m2，1次/2周；環(huán)孢素A同初始治療，直到40周后。腫瘤相關(guān)組HPS依據(jù)患者原發(fā)性疾病予以相應(yīng)化療方案治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 HPS患者臨床特征比較

HPS患者均以發(fā)熱、脾腫大、外周血象變化、高乳酸脫氫酶、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白、骨髓中見噬血細(xì)胞為主要臨床特征。骨髓涂片檢查結(jié)果顯示，35例HPS患者中，骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍22例，增生活躍13例。所有病例骨髓涂片中均可見吞噬細(xì)胞，其形態(tài)特征為細(xì)胞胞質(zhì)量豐富、并可見細(xì)顆粒、空泡及吞噬的幼紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板及細(xì)胞碎片，核不規(guī)則型多見，核染色質(zhì)緊密，核仁不明顯，該類細(xì)胞在骨髓涂片中有核細(xì)胞占比為3%～7.5%，EB病毒感染組為(4.61±1.25)%、腫瘤相關(guān)組為(4.22±0.93)%和免疫疾病組為(3.51±0.58)%,3組噬血細(xì)胞占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.715,P>0.05)。

2.2 不同誘因HPS患者臨床各指標(biāo)比較

EB病毒感染組谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶水平較腫瘤相關(guān)組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，免疫疾病組血小板計(jì)數(shù)較腫瘤相關(guān)組和EB病毒感染組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，免疫疾病組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶較EB病毒感染組均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 EB病毒感染HPS患者診斷時期及治療對患者預(yù)后影響

結(jié)果表明，遲發(fā)表現(xiàn)組患者血清白蛋白水平明顯低于早期表現(xiàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶水平顯著高于早期表現(xiàn)組。見表2。早期表現(xiàn)組血清鐵蛋白>20 000 ng/L患者數(shù)3例、遲發(fā)表現(xiàn)組為7例，遲發(fā)表現(xiàn)組患者高血清鐵蛋白患者比例顯著高于早期表現(xiàn)組(χ2=4.278，P<0.05)；遲發(fā)表現(xiàn)組近期死亡患者數(shù)(4例)明顯高于早期表現(xiàn)組(0例)(χ2=12，P<0.05)。

表1 腫瘤相關(guān)組、EB病毒感染組、免疫疾病組HPS患者各指標(biāo)比較

a：與腫瘤相關(guān)組比較，P<0.05；b：與EB病毒感染組比較，P<0.05

表2 EB病毒感染相關(guān)HPS早期表現(xiàn)組與遲發(fā)表現(xiàn)組各指標(biāo)比較

2.4 近期死亡組與非近期死亡組各指標(biāo)水平比較

比較結(jié)果顯示，近期死亡組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶水平顯著高于非近期死亡組患者，而血紅蛋白水平明顯降低。見表3。近期死亡組及非近期死亡組患者中，血清鐵蛋白>20 000 ng/L的患者數(shù)分別為6例和8例，近期死亡組高血清鐵蛋白患者比例顯著高于非近期死亡組(χ2=25.0，P<0.05)。

表3 近期死亡組與非近期死亡組各指標(biāo)水平比較

2.5 HPS患者預(yù)后比較

EB病毒感染組患者近期死亡率(33.3%，4/12例)明顯高于腫瘤相關(guān)組(15.4%，2/13例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.0，P<0.05)。EB病毒感染組患者死亡原因?yàn)楦腥静⒍嗯K器功能衰竭，腫瘤相關(guān)組患者死亡原因?yàn)閲?yán)重低蛋白血癥并多臟器功能衰竭。EB病毒感染組患者中有2例分別于26個月、32個月后并發(fā)急性髓系白血病，1例18個月后并發(fā)T細(xì)胞淋巴瘤，現(xiàn)仍接受治療，另3例無病生存。

3 討論

HPS屬于單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的過度反應(yīng)疾病，早期診斷較難，目前普遍認(rèn)為繼發(fā)性HPS以感染、免疫性疾病及繼發(fā)腫瘤者多見[1]。該類疾病發(fā)生多表現(xiàn)為多臟器損害，這與HPS發(fā)病過程中患者體內(nèi)CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞過度活化并進(jìn)而降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)對抗原提呈細(xì)胞的清除，導(dǎo)致患者體內(nèi)持續(xù)存在CD8+T細(xì)胞慢性刺激有關(guān)[2]。HPS患者臨床表現(xiàn)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高，全血細(xì)胞減少及血清白蛋白降低。三組HPS患者中，發(fā)熱、脾腫大、外周血象變化明顯，EB病毒感染相關(guān)HPS患者上述臨床特征表現(xiàn)更為明顯。程艷麗等[3]對28例EB病毒感染相關(guān)HPS患者臨床資料采用 Logistic回歸分析，顯示EB病毒感染、CD4/CD8比例倒置是HPS 死亡的高危因素。本研究表明，EB病毒感染相關(guān)HPS患者肝、脾、淋巴結(jié)腫大，多漿膜腔積液的發(fā)生率高于腫瘤相關(guān)組和免疫疾病組患者，且EB病毒感染組患者死亡率最高。

乳酸脫氫酶為胞內(nèi)酶，體內(nèi)組織細(xì)胞出現(xiàn)損傷、破壞增多時會明顯升高[4]，且乳酸脫氫酶升高的水平及持續(xù)的時間反映了組織損傷的程度[5]。本資料顯示三組HPS患者乳酸脫氫酶水平均明顯升高，EB病毒感染相關(guān)HPS患者乳酸脫氫酶升高更為顯著。有資料顯示[6]：NK/T 淋巴瘤相關(guān)HPS診斷與死亡(最后一次接觸)時間間隔為4～701 d，中位時間間隔為15 d。乳酸脫氫酶在HPS、低纖維蛋白原血癥和脾腫大與較差的生存率顯著相關(guān)。高乳酸脫氫酶與HPS患者預(yù)后直接相關(guān)[7]。另有文獻(xiàn)報(bào)道：初診3周內(nèi)HPS患者血清鐵蛋白>11 000 μg/L者的死亡率是<11 000 μg/L患者死亡率的5.6倍[8]。本組病例中，EB病毒相關(guān)HPS遲發(fā)表現(xiàn)組患者高死亡率及近期死亡HPS患者血清乳酸脫氫酶及鐵蛋白均顯著升高同樣說明這一點(diǎn)。有研究報(bào)道，低蛋白血癥會減少患者體內(nèi)自由基中和作用，降低治療中的藥物作用[10]，因此嚴(yán)重低蛋白血癥也是EB病毒相關(guān)HPS患者近期高死亡率原因之一。

綜上所述，HPS患者病情發(fā)展迅速，死亡率高，尤其是EB病毒感染HPS患者。早期明確診斷、盡早干預(yù)治療是HPS治療成功的關(guān)鍵。因此，臨床上對發(fā)熱原因不明，合并有白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶升高的遲發(fā)表現(xiàn)HPS患者應(yīng)及早進(jìn)行EB病毒篩查及多部位骨髓穿刺涂片檢查，可盡早明確EB病毒感染相關(guān)HPS診斷并能得到早期有效治療、提高該類HPS患者治療效果。