沙前坤，閔 競(jìng)，郝興哲，羅小輯 ，張孝華

（1.重慶央都生物研究院，重慶 408000； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160；3.重慶市涪陵中心醫(yī)院，重慶 408000； 4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016；5.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院，重慶 402260）

膝關(guān)節(jié)炎（KOA）的癥狀特點(diǎn)為炎癥，疼痛和骨骼肌肉系統(tǒng)僵硬［1］。如果治療不及時(shí)，可能致畸、致殘，極大地降低患者生活質(zhì)量。治療KOA疼痛的方式包括保守治療（如運(yùn)動(dòng)）、口服非甾體消炎藥（NSAIDs）、關(guān)節(jié)腔注射、手術(shù)治療等。目前NSAIDs是最常用的控制骨關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物［2-3］，對(duì)緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及屈伸不利效果較好。近年來(lái)，中藥在KOA治療中應(yīng)用越來(lái)越多，如骨友靈搽劑，其由紅花、制川烏、制何首烏、續(xù)斷、威靈仙、醋延胡索、防風(fēng)、雞血藤、蟬蛻等中藥組方，有活血化瘀、消腫止痛功效。本研究中選擇常用NSAIDs雙氯芬酸鈉作為對(duì)照，在不同醫(yī)院進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，以評(píng)價(jià)骨友靈搽劑治療KOA的臨床療效及安全性，并通過(guò)檢測(cè)關(guān)節(jié)液中的炎性細(xì)胞因子水平，初步探討KOA的發(fā)生機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2010年版《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》［3］與2003年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制訂的 KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程不短于6個(gè)月；關(guān)節(jié)功能Kellgren-Lawrence分級(jí)為1～3級(jí)；患者具備理解且獨(dú)立完成西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表（WOMAC）問(wèn)卷的能力；年齡大于40歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、肝、腎等重要器官嚴(yán)重原發(fā)性疾病，結(jié)締組織病，多發(fā)性硬化，腫瘤，外傷，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病和精神疾?。唤邮苊庖咭种苿?、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、抗精神病藥物、骨關(guān)節(jié)炎止痛藥（對(duì)氨基水楊酸等）、保健類藥物或有助于改善關(guān)節(jié)或軟骨健康的功能性食品；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏；對(duì)NSAIDs類藥存在禁忌證；有膝蓋手術(shù)史［包括關(guān)節(jié)穿刺引流術(shù)或胃腸道手術(shù)（除單純性闌尾炎或疝氣）］或?yàn)E用藥物或酒精史；用傳統(tǒng)的醫(yī)療干預(yù)、類固醇或膝關(guān)節(jié)腔注射黏膜補(bǔ)充劑（透明質(zhì)酸鈉）或物理治療；在2個(gè)月前參加其他臨床試驗(yàn)篩選；入組前使用抗凝藥物如華法林、氯吡格雷、阿司匹林等，或有消化性潰瘍/上消化道出血史且正在使用阿司匹林；大便潛血陽(yáng)性。

病例選擇與分組：本試驗(yàn)于2016年1月至2018年1月在4個(gè)研究中心進(jìn)行，240例KOA患者分別來(lái)自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（80例）、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院（60例）、重慶市江津區(qū)人民醫(yī)院（60例）、重慶市涪陵中心醫(yī)院（40例）骨科門診。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各120例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者予骨友靈搽劑（重慶喜旋生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z50020539，規(guī)格為每瓶50 mL）外用，每次取3 mL涂于患處，再熱敷20～30 min，每天3次，14 d為1個(gè)療程，間隔1周。對(duì)照組患者口服雙氯芬酸鈉片，每天2次，每次1片。兩組患者均治療2個(gè)月，治療結(jié)束后每月隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）相關(guān)評(píng)分。KOA嚴(yán)重程度依據(jù)WOMAC量表進(jìn)行評(píng)分。膝關(guān)節(jié)功能根據(jù)日本骨科協(xié)會(huì)（JOA）膝骨性關(guān)節(jié)炎療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定。2）相關(guān)因子。治療前及治療后1個(gè)月、2個(gè)月分別取患者膝關(guān)節(jié)液，3 000 r/min離心10 min，取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與前列腺素E2（PGE2）水平，按說(shuō)明書操作。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后，參考文獻(xiàn)［5-6］標(biāo)準(zhǔn)判定療效，分為顯效、有效、無(wú)效。總有效=顯效+有效。

安全性評(píng)估：觀察患者治療期間不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1至表3。治療過(guò)程中，對(duì)照組有12例（10.00%）患者出現(xiàn)惡心等輕度胃腸道不適，觀察組有8例（6.67%）患者局部皮膚出現(xiàn)斑丘疹，經(jīng)對(duì)癥干預(yù)后均好轉(zhuǎn)，無(wú)退出研究者。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.873，P=0.35＞0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=120］

表2 兩組患者骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)及膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較（X ± s，分，n=120）

表3 兩組膝關(guān)節(jié)液中TNF-α與PGE2水平的比較（X ± s，ng/L，n=120）

3 討論

隨著我國(guó)社會(huì)的老齡化進(jìn)展，KOA發(fā)病人數(shù)逐年增加，我國(guó)人群KOA患病率已達(dá)9.56%［7］。由KOA帶來(lái)的關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)不靈活等不適，極大地影響了工作和生活。若未能得到積極有效的治療，甚至有致畸可能［8］?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對(duì)KOA的治療有手術(shù)和非手術(shù)治療，手術(shù)治療以關(guān)節(jié)鏡治療和人工關(guān)節(jié)置換術(shù)為主，患者較痛苦，依從性差，且主要針對(duì)晚期患者。非手術(shù)治療有關(guān)節(jié)腔注射和口服藥物等方法，研究發(fā)現(xiàn)，口服藥物中阿片類藥物在改善疼痛相關(guān)功能方面的效果并不優(yōu)于非阿片類藥物［9］。因此，治療中重度慢性腰痛及髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛不推薦阿片類藥物。

NSAIDs為最常用的一類控制骨關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物，緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及屈伸不利效果較好，但不利于軟骨合成，其作用機(jī)制是通過(guò)下調(diào)環(huán)氧合酶（COX）活性，減少炎性介質(zhì)前列腺素等的生成，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛及腫脹等癥狀并改善關(guān)節(jié)活動(dòng)［3］。對(duì)照組采用的雙氯芬酸鈉，作為經(jīng)典的非選擇性NSAIDs，是針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎最有效的一類NSAIDs。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)骨友靈搽劑治療后，WOMAC疼痛評(píng)分及JOA評(píng)分均有明顯改善，且改善程度優(yōu)于使用雙氯芬酸鈉的對(duì)照組，這表明骨友靈搽劑能顯著減輕患者的慢性疼痛等癥狀，且效果優(yōu)于雙氯芬酸鈉。

由于醫(yī)療水平的局限性，KOA發(fā)病機(jī)理還未完全明確。研究顯示，炎性反應(yīng)是加速KOA臨床癥狀惡化及病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素［10］。TNF-α是參與KOA發(fā)病進(jìn)程中的重要炎性細(xì)胞因子，不但可激活對(duì)KOA的關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生負(fù)性破壞作用的蛋白酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白聚糖酶［11］，而且會(huì)加速關(guān)節(jié)軟骨的毀損，加劇關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，引發(fā)疼痛。ZIETEK等［12］檢測(cè)接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的重度KOA患者術(shù)前關(guān)節(jié)液中TNF-α水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平是術(shù)前疼痛的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)對(duì)半月板切除術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪跟蹤監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，初次較高的IL-6和TNF-α水平與骨贅的生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（OR值為1.05），4～10年后第2次檢測(cè)的TNF-α水平更高與關(guān)節(jié)間隙喪失（OR值為1.70）或前幾年日常生活活動(dòng)能力的惡化（OR值為1.50）加劇有關(guān)［13］。故認(rèn)為關(guān)節(jié)液中較高或隨時(shí)間增加的IL-6和TNF-α水平與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其他的相關(guān)研究亦表明，與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的細(xì)胞因子（包括 TNF-α）在骨關(guān)節(jié)炎病變中均升高［14］，且TNF-α水平與骨關(guān)節(jié)炎病變程度相關(guān)，病變程度越重，TNF- α 水平越高［15］。因此，降低 TNF-α 水平對(duì)提高臨床療效有極大作用［16］。PGE2是骨關(guān)節(jié)炎中主要炎性調(diào)節(jié)因子［17］，有癥狀的骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)PGE2水平明顯高于非骨關(guān)節(jié)炎患者［18］。PGE2還可增加基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達(dá)，基質(zhì)金屬蛋白酶-13的增加又可增加膠原降解，并減少蛋白多糖合成［19］。PGE2可增加血管通透性，加劇炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，引起局部水腫，加劇骨關(guān)節(jié)炎。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后關(guān)節(jié)液中炎性因子TNF-α與PGE2水平均逐漸降低，且觀察組下降程度均大于對(duì)照組（P＜0.05），表明骨友靈搽劑能降低關(guān)節(jié)液中炎性因子TNF-α與PGE2水平，且效果優(yōu)于單用西藥。

KOA 屬中醫(yī)“骨痹”“痹證”等范疇［20］，病機(jī)為腎虛血瘀，肝腎虧虛、絡(luò)脈瘀阻是骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病基礎(chǔ)。骨友靈搽劑以威靈仙、續(xù)斷、蟬蛻、制川烏、醋延胡索、紅花、制何首烏、防風(fēng)、雞血藤為主要原料。方中，制何首烏、續(xù)斷、威靈仙有補(bǔ)腎強(qiáng)筋健骨功效，紅花、延胡索、雞血藤有舒筋活血行氣止痛功效，防風(fēng)、蟬蛻有驅(qū)邪通絡(luò)功效。諸藥聯(lián)用有協(xié)同作用，能有效促進(jìn)局部血液循環(huán)，以幫助藥物吸收，從而發(fā)揮消腫、止痛、活血、化瘀等作用。隨著中醫(yī)理論研究的不斷深入，骨友靈搽劑在軟組織損傷、腰腿慢性疼痛等臨床方面的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能有效調(diào)節(jié)部分細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮作用［21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療1個(gè)月和2個(gè)月后臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，且關(guān)節(jié)液中的TNF-α和PGE2水平，以及WOMAC疼痛評(píng)分和JOA評(píng)分均較治療前明顯降低。說(shuō)明骨友靈搽劑能有效降低炎性細(xì)胞因子在膝關(guān)節(jié)腔液中的表達(dá)水平，抑制上述炎性因子產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)，改善KOA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，延緩病情進(jìn)展。本研究中，兩組患者對(duì)骨友靈搽劑和雙氯芬酸鈉均耐受良好，不良事件發(fā)生率相當(dāng)，且均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，表明這兩種藥物的安全性和耐受性均較理想。

綜上所述，骨友靈搽劑治療KOA能有效降低關(guān)節(jié)液中炎性因子水平，改善膝關(guān)節(jié)功能。但具體機(jī)理尚需進(jìn)一步體內(nèi)體外循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)證實(shí)。