賴 艷，趙春景，錢 妍，魏 來

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010）

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （MRSA）最常用的糖肽類抗菌藥物。近年來，隨著MRSA檢出率的上升，萬古霉素得以廣泛使用。但在治療嚴(yán)重感染性疾病時，常需大劑量、長療程和聯(lián)合用藥，因此在保證其療效的同時，如何對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行防護(hù)也越來越受到重視。萬古霉素存在腎毒性，故腎功能受損患者應(yīng)以其血藥濃度為依據(jù)設(shè)計個體化給藥方案。本研究中就臨床藥師參與1例使用萬古霉素后引起腎功能損傷的感染性心內(nèi)膜炎患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，并調(diào)整個體化用藥方案的效果進(jìn)行了探討?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，50歲，體質(zhì)量62 kg，4個月前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱（最高39℃），伴畏寒、頭昏，同時出現(xiàn)活動后氣促，上述癥狀反復(fù)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診考慮“敗血癥”，予以抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)，就診過程中體檢發(fā)現(xiàn)心臟雜音，心臟彩超示“室間隔缺損”，因感染暫未行手術(shù)治療。于入院前3天，患者突發(fā)頭暈、黑、暈厥，床旁心電圖示三度房室傳導(dǎo)阻滯，予安置臨時起搏器，現(xiàn)為進(jìn)一步治療就診于我院。心臟彩超示主動脈瓣贅生物生成。入院診斷為：感染性心內(nèi)膜炎；二尖瓣關(guān)閉不全；三尖瓣關(guān)閉不全；敗血癥。入院后第3天在全身麻醉狀態(tài)下行主動脈瓣贅生物清除術(shù)、室間隔穿孔修補(bǔ)術(shù)、人工二尖瓣置換術(shù)、人工主動脈瓣置換術(shù)、三尖瓣成形術(shù)、永久起搏器置入術(shù)。術(shù)后予萬古霉素抗感染及強(qiáng)心利尿等對癥支持治療。入院第6天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽咳痰，有咯血伴少許血凝塊，陣發(fā)性咳出少許血性黏痰。白細(xì)胞計數(shù)25.89×109個/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)95.3%、C反應(yīng)蛋白187.0 mg/L、降鈣素原1.65 ng/mL，均較前明顯升高；痰涂片見少量革蘭陽性球菌?；颊哐囵B(yǎng)提示MRSA。請臨床藥師會診后，抗感染方案調(diào)整為萬古霉素1 g（每日2次）+利福平 0.6 g（每日2次）+阿米卡星0.4 g（每日1次），靜脈滴注。入院第9天，患者當(dāng)日液體總攝入量為2 850 mL，尿量由術(shù)后的1 600～2 000 mL降至600 mL，查腎功能，血肌酐 175.2 μmol/L，計算肌酐清除率為39.10 mL/min。再次請臨床藥師會診，臨床藥師和醫(yī)師溝通后，建議停用阿米卡星，同時行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)肌酐清除率和血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整萬古霉素劑量?；颊呓?jīng)19 d的治療后，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，感染得到控制，腎功能逐漸好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。腎功能指標(biāo)變化情況見表1。

表1 腎功能指標(biāo)變化情況

2 臨床藥師參與藥學(xué)實踐

2.1 萬古霉素與腎功能異常的相關(guān)性

判斷萬古霉素相關(guān)的腎毒性一般指經(jīng)過數(shù)天萬古霉素治療后，至少2次連續(xù)監(jiān)測結(jié)果顯示，血清肌酐增高（絕對增加值大于0.5 mg/dL或超過基礎(chǔ)水平50%以上）且沒有其他原因可解釋，可視為發(fā)生了與萬古霉素相關(guān)的腎毒性（VAN）［1］。

患者入院診斷為感染性心內(nèi)膜炎，既往無腎臟病史，血壓正常，且相關(guān)疾病導(dǎo)致腎損傷的關(guān)聯(lián)性不大，雖不能排除感染所致的腎功能異常，但出現(xiàn)腎損傷在調(diào)整抗感染方案使用萬古霉素聯(lián)合利福平和阿米卡星治療5 d后，存在合理的時間關(guān)系，且腎功能異常是萬古霉素和阿米卡星的常見不良反應(yīng)，而其肌酐的升高值為基礎(chǔ)水平的50%以上，符合VAN的判斷。因此，臨床藥師會診后，考慮患者出現(xiàn)腎功能異常主要為萬古霉素和阿米卡星兩藥聯(lián)用引起。據(jù)報道，萬古霉素所致腎功能損害發(fā)生率約為5%，但合用氨基苷類藥物后腎毒性的發(fā)生率可升至14% ～35%［2］。因此，臨床藥師建議停用阿米卡星，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整萬古霉素劑量，患者腎功能逐漸好轉(zhuǎn)。

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的必要性

萬古霉素是治療MRSA感染最常用的抗菌藥物，患者診斷為感染性心內(nèi)膜炎，其病原學(xué)以草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等革蘭陽性球菌最常見。結(jié)合患者血培養(yǎng)結(jié)果提示MRSA，根據(jù)指南推薦［3-4］，使用萬古霉素聯(lián)合利福平和阿米卡星的方案合理［5］。但由于萬古霉素治療指數(shù)窄、不良反應(yīng)較重、藥代動力學(xué)個體差異大，建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，特別是腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）和接受長期治療（＞3d）的患者［3］，推薦監(jiān)測血藥谷濃度。

據(jù)報道，高齡、長期治療、高谷濃度（30～65 mg/L）等是VAN的危險因素，其中萬古霉素血藥濃度≥10mg/L的患者發(fā)病率要顯著高于血藥濃度＜10 mg/L的患者，說明萬古霉素的血藥濃度與腎毒性密切相關(guān)［6］。雖然萬古霉素低谷濃度（＜10 mg/L）能顯著降低腎毒性，但現(xiàn)有研究認(rèn)為，萬古霉素的持續(xù)低血藥濃度與萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）的產(chǎn)生有關(guān)，當(dāng)萬古霉素血藥濃度持續(xù)在10 mg/L以下時，有可能導(dǎo)致VISA的產(chǎn)生［7］。因此，在萬古霉素的使用過程中（包括長期治療時），應(yīng)使谷濃度維持在10 mg/L以上，才能取得臨床治療成功并有效防止耐藥?；颊邞?yīng)用萬古霉素8 d后出現(xiàn)腎功能損傷，是否為谷濃度過高引起需進(jìn)一步證實，如何在保證治療血藥濃度的前提下盡可能降低腎毒性仍需進(jìn)一步研究，因此有必要對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。2.3 萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

指南推薦的萬古霉素的血藥谷濃度需要維持在10 mg/L以上，對于感染性心內(nèi)膜炎等復(fù)雜感染，建議維持在 15 ～ 20 mg/L，以達(dá)到有效治療濃度［8-9］。目前患者已出現(xiàn)腎功能損傷，而感染性心內(nèi)膜炎的治療需要長療程、大劑量的聯(lián)合給藥，因此臨床藥師協(xié)同醫(yī)生共同擬訂了萬古霉素的目標(biāo)治療谷濃度為10～15 mg/L?；颊吣壳耙咽褂萌f古霉素治療8 d，已達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（每日2～3次，第4次劑量后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度），建議可在給藥前30 min取血監(jiān)測萬古霉素谷濃度，并及時根據(jù)其水平調(diào)整給藥劑量。治療第9天，當(dāng)日監(jiān)測萬古霉素谷濃度結(jié)果高于臨床藥師和醫(yī)師為患者擬訂的目標(biāo)，結(jié)合患者肌酐清除率，建議當(dāng)日停用萬古霉素。治療第10天，再次監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，在目標(biāo)濃度以內(nèi)，結(jié)合當(dāng)前腎功能，調(diào)整萬古霉素的給藥方案為1 g，24 h 1次，囑用250 mL溶劑稀釋，滴注時間大于1 h。治療第12天，監(jiān)測萬古霉素谷濃度為12.75 mg/L。因此繼續(xù)按此方案給藥，治療第19天，監(jiān)測萬古霉素谷濃度為11.45 mg/L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

在萬古霉素的實際監(jiān)護(hù)中，監(jiān)測時機(jī)的選擇和劑量調(diào)整的方法非常重要。監(jiān)測時機(jī)一般選擇在萬古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，給藥前進(jìn)行監(jiān)測，但對于腎功能不穩(wěn)定的患者，需根據(jù)腎功能變化靈活選擇監(jiān)測時機(jī)，必要時需要隨時監(jiān)測。本例患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時，萬古霉素已使用8d，血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)。治療第10天，臨床藥師調(diào)整了給藥方案，此時再進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時，需要給藥后第4劑再測定，因此選擇在第12天進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。腎功能不全患者萬古霉素排泄減少，半衰期延長，若按原給藥劑量易引起血藥濃度升高，而經(jīng)及時調(diào)整給藥方案后，患者血藥濃度能回歸到擬訂的目標(biāo)治療窗內(nèi)。

3 討論

患者診斷為感染性心內(nèi)膜炎、人工瓣膜置換術(shù)后，感染性心內(nèi)膜炎具有破壞力強(qiáng)、死亡率高的特點，國際心內(nèi)膜炎協(xié)會的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，感染性心內(nèi)膜炎的住院死亡率可達(dá)17.7%，并發(fā)腎功能損傷會嚴(yán)重影響感染性心內(nèi)膜炎的預(yù)后［10］。2015年歐洲心臟病學(xué)會中感染性心內(nèi)膜炎管理指南［11］指出，感染性心內(nèi)膜炎病原菌以革蘭陽性菌為主，同時治療需關(guān)注MRSA。治療感染性心內(nèi)膜炎時應(yīng)于抗感染的同時采取積極的外科干預(yù)措施。在藥物的選擇上應(yīng)選擇殺菌劑，并保證在贅生物中要有足夠的藥物濃度，同時需大劑量、長療程（一般為4～6周，人工瓣為6～8周）?；颊哐囵B(yǎng)為 MRSA，而萬古霉素是目前治療MRSA感染的一線用藥，選擇其作為抗MRSA治療的主要用藥是合理的。VAN是萬古霉素最主要的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者住院時間延長和終末期腎病發(fā)生率、病死率和住院費用增加的主要因素，發(fā)生率為5% ～35%。研究表明，谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯(lián)用其他腎毒性藥物和患者疾病狀態(tài)可能是危重癥感染性心內(nèi)膜炎患者發(fā)生VAN的風(fēng)險因素，對于存在這些風(fēng)險因素的危重癥患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。目前，關(guān)于萬古霉素致急性腎損傷的機(jī)制尚不完全明確，可能與萬古霉素致腎小管近曲端上皮細(xì)胞應(yīng)激氧化有關(guān)。使用萬古霉素引發(fā)腎損傷的患者停用萬古霉素后僅有18%～35%腎功能恢復(fù)正常。但感染性心內(nèi)膜炎的抗感染治療仍需大劑量、長療程聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物。

這一全程抗感染治療中，臨床藥師需充分發(fā)揮自己的專業(yè)所長，為臨床藥物治療提供更優(yōu)的藥學(xué)服務(wù)。感染性心內(nèi)膜炎伴腎功能損傷患者的監(jiān)護(hù)要點為停用可引起腎功能損傷的藥物；密切觀察尿量、尿色變化；保持出入量平衡；保持體內(nèi)電解質(zhì)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；密切觀察血肌酐、尿素氮的變化，必要時進(jìn)行血液透析。重癥患者的病情較復(fù)雜，藥代動力學(xué)也較易受到多種因素影響，故需個體化給藥，綜合患者的病情制訂治療藥物血藥濃度監(jiān)測和個體化給藥服務(wù)，改善結(jié)局。針對本例重癥患者，臨床藥師利用藥學(xué)知識綜合處理，在評估患者病情的同時，考慮萬古霉素的長時間聯(lián)合用藥導(dǎo)致了腎毒性發(fā)生率升高，因此停用了氨基苷類藥物，并在保證萬古霉素治療血藥濃度的前提下對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整個體化給藥方案，減輕了腎毒性［12］。在評價患者抗感染療效，監(jiān)護(hù)治療引起的腎毒性的同時，臨床還要警惕相關(guān)藥物可能引起的其他不良反應(yīng)，如利福平的肝毒性，萬古霉素的耳毒性和紅人綜合征等，在臨床實踐中不斷提高專業(yè)水平，發(fā)揮臨床藥師在重癥患者臨床治療中的作用［13］。