賴 艷，趙春景，錢 妍，魏 來

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，重慶 400010）

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （MRSA）最常用的糖肽類抗菌藥物。近年來，隨著MRSA檢出率的上升，萬古霉素得以廣泛使用。但在治療嚴重感染性疾病時，常需大劑量、長療程和聯(lián)合用藥，因此在保證其療效的同時，如何對藥品不良反應進行防護也越來越受到重視。萬古霉素存在腎毒性，故腎功能受損患者應以其血藥濃度為依據設計個體化給藥方案。本研究中就臨床藥師參與1例使用萬古霉素后引起腎功能損傷的感染性心內膜炎患者進行血藥濃度監(jiān)測，并調整個體化用藥方案的效果進行了探討?，F報道如下。

1 臨床資料

患者，男，50歲，體質量62 kg，4個月前受涼后出現發(fā)熱（最高39℃），伴畏寒、頭昏，同時出現活動后氣促，上述癥狀反復，當地醫(yī)院就診考慮“敗血癥”，予以抗感染治療后病情好轉，就診過程中體檢發(fā)現心臟雜音，心臟彩超示“室間隔缺損”，因感染暫未行手術治療。于入院前3天，患者突發(fā)頭暈、黑、暈厥，床旁心電圖示三度房室傳導阻滯，予安置臨時起搏器，現為進一步治療就診于我院。心臟彩超示主動脈瓣贅生物生成。入院診斷為：感染性心內膜炎；二尖瓣關閉不全；三尖瓣關閉不全；敗血癥。入院后第3天在全身麻醉狀態(tài)下行主動脈瓣贅生物清除術、室間隔穿孔修補術、人工二尖瓣置換術、人工主動脈瓣置換術、三尖瓣成形術、永久起搏器置入術。術后予萬古霉素抗感染及強心利尿等對癥支持治療。入院第6天，患者出現發(fā)熱，咳嗽咳痰，有咯血伴少許血凝塊，陣發(fā)性咳出少許血性黏痰。白細胞計數25.89×109個/L、中性粒細胞百分數95.3%、C反應蛋白187.0 mg/L、降鈣素原1.65 ng/mL，均較前明顯升高；痰涂片見少量革蘭陽性球菌?；颊哐囵B(yǎng)提示MRSA。請臨床藥師會診后，抗感染方案調整為萬古霉素1 g（每日2次）+利福平 0.6 g（每日2次）+阿米卡星0.4 g（每日1次），靜脈滴注。入院第9天，患者當日液體總攝入量為2 850 mL，尿量由術后的1 600～2 000 mL降至600 mL，查腎功能，血肌酐 175.2 μmol/L，計算肌酐清除率為39.10 mL/min。再次請臨床藥師會診，臨床藥師和醫(yī)師溝通后，建議停用阿米卡星，同時行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，并根據肌酐清除率和血藥濃度監(jiān)測結果調整萬古霉素劑量?；颊呓?9 d的治療后，血培養(yǎng)轉陰，感染得到控制，腎功能逐漸好轉，轉當地醫(yī)院繼續(xù)治療。腎功能指標變化情況見表1。

表1 腎功能指標變化情況

2 臨床藥師參與藥學實踐

2.1 萬古霉素與腎功能異常的相關性

判斷萬古霉素相關的腎毒性一般指經過數天萬古霉素治療后，至少2次連續(xù)監(jiān)測結果顯示，血清肌酐增高（絕對增加值大于0.5 mg/dL或超過基礎水平50%以上）且沒有其他原因可解釋，可視為發(fā)生了與萬古霉素相關的腎毒性（VAN）［1］。

患者入院診斷為感染性心內膜炎，既往無腎臟病史，血壓正常，且相關疾病導致腎損傷的關聯(lián)性不大，雖不能排除感染所致的腎功能異常，但出現腎損傷在調整抗感染方案使用萬古霉素聯(lián)合利福平和阿米卡星治療5 d后，存在合理的時間關系，且腎功能異常是萬古霉素和阿米卡星的常見不良反應，而其肌酐的升高值為基礎水平的50%以上，符合VAN的判斷。因此，臨床藥師會診后，考慮患者出現腎功能異常主要為萬古霉素和阿米卡星兩藥聯(lián)用引起。據報道，萬古霉素所致腎功能損害發(fā)生率約為5%，但合用氨基苷類藥物后腎毒性的發(fā)生率可升至14% ～35%［2］。因此，臨床藥師建議停用阿米卡星，進行血藥濃度監(jiān)測，調整萬古霉素劑量，患者腎功能逐漸好轉。

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的必要性

萬古霉素是治療MRSA感染最常用的抗菌藥物，患者診斷為感染性心內膜炎，其病原學以草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等革蘭陽性球菌最常見。結合患者血培養(yǎng)結果提示MRSA，根據指南推薦［3-4］，使用萬古霉素聯(lián)合利福平和阿米卡星的方案合理［5］。但由于萬古霉素治療指數窄、不良反應較重、藥代動力學個體差異大，建議進行血藥濃度監(jiān)測，特別是腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）和接受長期治療（＞3d）的患者［3］，推薦監(jiān)測血藥谷濃度。

據報道，高齡、長期治療、高谷濃度（30～65 mg/L）等是VAN的危險因素，其中萬古霉素血藥濃度≥10mg/L的患者發(fā)病率要顯著高于血藥濃度＜10 mg/L的患者，說明萬古霉素的血藥濃度與腎毒性密切相關［6］。雖然萬古霉素低谷濃度（＜10 mg/L）能顯著降低腎毒性，但現有研究認為，萬古霉素的持續(xù)低血藥濃度與萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）的產生有關，當萬古霉素血藥濃度持續(xù)在10 mg/L以下時，有可能導致VISA的產生［7］。因此，在萬古霉素的使用過程中（包括長期治療時），應使谷濃度維持在10 mg/L以上，才能取得臨床治療成功并有效防止耐藥。患者應用萬古霉素8 d后出現腎功能損傷，是否為谷濃度過高引起需進一步證實，如何在保證治療血藥濃度的前提下盡可能降低腎毒性仍需進一步研究，因此有必要對其進行血藥濃度監(jiān)測。2.3 萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測和藥學監(jiān)護

指南推薦的萬古霉素的血藥谷濃度需要維持在10 mg/L以上，對于感染性心內膜炎等復雜感染，建議維持在 15 ～ 20 mg/L，以達到有效治療濃度［8-9］。目前患者已出現腎功能損傷，而感染性心內膜炎的治療需要長療程、大劑量的聯(lián)合給藥，因此臨床藥師協(xié)同醫(yī)生共同擬訂了萬古霉素的目標治療谷濃度為10～15 mg/L?；颊吣壳耙咽褂萌f古霉素治療8 d，已達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（每日2～3次，第4次劑量后可達穩(wěn)態(tài)濃度），建議可在給藥前30 min取血監(jiān)測萬古霉素谷濃度，并及時根據其水平調整給藥劑量。治療第9天，當日監(jiān)測萬古霉素谷濃度結果高于臨床藥師和醫(yī)師為患者擬訂的目標，結合患者肌酐清除率，建議當日停用萬古霉素。治療第10天，再次監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，在目標濃度以內，結合當前腎功能，調整萬古霉素的給藥方案為1 g，24 h 1次，囑用250 mL溶劑稀釋，滴注時間大于1 h。治療第12天，監(jiān)測萬古霉素谷濃度為12.75 mg/L。因此繼續(xù)按此方案給藥，治療第19天，監(jiān)測萬古霉素谷濃度為11.45 mg/L。患者病情好轉，轉當地醫(yī)院繼續(xù)治療。

在萬古霉素的實際監(jiān)護中，監(jiān)測時機的選擇和劑量調整的方法非常重要。監(jiān)測時機一般選擇在萬古霉素血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，給藥前進行監(jiān)測，但對于腎功能不穩(wěn)定的患者，需根據腎功能變化靈活選擇監(jiān)測時機，必要時需要隨時監(jiān)測。本例患者進行血藥濃度監(jiān)測時，萬古霉素已使用8d，血藥濃度已達穩(wěn)態(tài)。治療第10天，臨床藥師調整了給藥方案，此時再進行血藥濃度監(jiān)測時，需要給藥后第4劑再測定，因此選擇在第12天進行血藥濃度監(jiān)測。腎功能不全患者萬古霉素排泄減少，半衰期延長，若按原給藥劑量易引起血藥濃度升高，而經及時調整給藥方案后，患者血藥濃度能回歸到擬訂的目標治療窗內。

3 討論

患者診斷為感染性心內膜炎、人工瓣膜置換術后，感染性心內膜炎具有破壞力強、死亡率高的特點，國際心內膜炎協(xié)會的調查數據顯示，感染性心內膜炎的住院死亡率可達17.7%，并發(fā)腎功能損傷會嚴重影響感染性心內膜炎的預后［10］。2015年歐洲心臟病學會中感染性心內膜炎管理指南［11］指出，感染性心內膜炎病原菌以革蘭陽性菌為主，同時治療需關注MRSA。治療感染性心內膜炎時應于抗感染的同時采取積極的外科干預措施。在藥物的選擇上應選擇殺菌劑，并保證在贅生物中要有足夠的藥物濃度，同時需大劑量、長療程（一般為4～6周，人工瓣為6～8周）?；颊哐囵B(yǎng)為 MRSA，而萬古霉素是目前治療MRSA感染的一線用藥，選擇其作為抗MRSA治療的主要用藥是合理的。VAN是萬古霉素最主要的不良反應，也是導致患者住院時間延長和終末期腎病發(fā)生率、病死率和住院費用增加的主要因素，發(fā)生率為5% ～35%。研究表明，谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯(lián)用其他腎毒性藥物和患者疾病狀態(tài)可能是危重癥感染性心內膜炎患者發(fā)生VAN的風險因素，對于存在這些風險因素的危重癥患者應加強監(jiān)護。目前，關于萬古霉素致急性腎損傷的機制尚不完全明確，可能與萬古霉素致腎小管近曲端上皮細胞應激氧化有關。使用萬古霉素引發(fā)腎損傷的患者停用萬古霉素后僅有18%～35%腎功能恢復正常。但感染性心內膜炎的抗感染治療仍需大劑量、長療程聯(lián)合應用抗菌藥物。

這一全程抗感染治療中，臨床藥師需充分發(fā)揮自己的專業(yè)所長，為臨床藥物治療提供更優(yōu)的藥學服務。感染性心內膜炎伴腎功能損傷患者的監(jiān)護要點為停用可引起腎功能損傷的藥物；密切觀察尿量、尿色變化；保持出入量平衡；保持體內電解質平衡和內環(huán)境穩(wěn)定；密切觀察血肌酐、尿素氮的變化，必要時進行血液透析。重癥患者的病情較復雜，藥代動力學也較易受到多種因素影響，故需個體化給藥，綜合患者的病情制訂治療藥物血藥濃度監(jiān)測和個體化給藥服務，改善結局。針對本例重癥患者，臨床藥師利用藥學知識綜合處理，在評估患者病情的同時，考慮萬古霉素的長時間聯(lián)合用藥導致了腎毒性發(fā)生率升高，因此停用了氨基苷類藥物，并在保證萬古霉素治療血藥濃度的前提下對其進行血藥濃度監(jiān)測，調整個體化給藥方案，減輕了腎毒性［12］。在評價患者抗感染療效，監(jiān)護治療引起的腎毒性的同時，臨床還要警惕相關藥物可能引起的其他不良反應，如利福平的肝毒性，萬古霉素的耳毒性和紅人綜合征等，在臨床實踐中不斷提高專業(yè)水平，發(fā)揮臨床藥師在重癥患者臨床治療中的作用［13］。