肖文天 李科 張錚 喜雯婧 劉寧飛 章一新

腫脹是肢體淋巴水腫最常見的臨床癥狀[1]。在淋巴水腫的組織內存在液體積聚、脂肪沉積以及大分子物質（蛋白質和透明質酸）堆積，這四種物質被認為是肢體水腫形成及進展的主要因素[2]。淋巴液中富含脂類物質，因此淋巴回流受阻，導致局部淋巴組織內出現脂質沉積。Cuzzone 等[3]證明，瘦素可以促進脂肪代謝，脂質沉積會反饋刺激瘦素濃度增加，而IL-6 具有抑制水腫組織中脂質沉積的作用。

目前，淋巴水腫的治療以保守療法應用最廣，包括熱療、手法引流、彈性綁帶包扎、穿戴彈力褲或手套以及藥物治療等[4]。遠紅外線治療屬于熱療的一種，利用了遠紅外線的三種生物學效應，即輻射效應、共振效應和熱效應，促進微循環(huán)流動，增加側支淋巴回流，從而緩解組織中的水分積聚[5]。但是，目前仍不清楚遠紅外線是否可以影響淋巴水腫組織內的其他成分（脂質、蛋白質、透明質酸）以及其作用機制。本研究將觀察遠紅外線治療對慢性肢體淋巴水腫的臨床療效以及對淋巴水腫組織中液體、脂質、蛋白質及透明質酸的影響，通過檢測其對IL-6 與瘦素的影響探究其可能的作用機制。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2015 年1 月至2016 年1 月在我院治療的淋巴水腫患者32 例。其中，男7 例，女25 例，年齡23～54 歲（平均41.6 歲）；11 例為上肢淋巴水腫，21例為下肢淋巴水腫；Ⅱ期患者17 例，Ⅲ期患者15例?；颊咧委熐俺Ｒ?guī)簽署知情同意書。

入選標準：Ⅱ～Ⅲ期單側淋巴水腫，病程3 年以上。排除標準：臨床或影像學證據提示癌癥可能者；患有其他嚴重疾病，無法堅持日常治療和隨訪者；具有治療禁忌證，如皮膚淋巴管炎發(fā)作期或血管栓塞者；拒絕知情同意者；患肢過大，無法置入烘療機艙者。

1.2 治療方法

采用我院自主研發(fā)的遠紅外線治療機，機身內部可發(fā)出波長為4.0～14.0 μm 的遠紅外線?；颊呓邮苓h紅外熱療，每天烘療2 h，機器溫度設定為42 ℃，每周治療5 d，持續(xù)4 周，共20 d。每次治療后采用彈力繃帶包扎，同時囑患者加強對患肢的自我護理[6]。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評估

分別于治療前1～2 d 及療程結束后1～2 d 內進行療效評估，評價指標包括水分、肢體周徑、真皮及皮下組織厚度、生活質量評估及不良反應記錄等。

體內水分檢測：使用多頻生物電阻人體成分分析儀（Inbody 3.0，Biospace Korea）檢測細胞外液、健肢和患肢水分。

肢體周徑檢測：使用卷尺對患者患肢及健肢周徑進行測量。上肢水腫患者取手虎口處、腕橫紋、肘橫紋向下10 cm、肘橫紋、肘橫紋向上10 cm；下肢水腫患者取趾根部后5 cm、外踝上5 cm、膝蓋下緣15 cm、膝蓋上緣10 cm、膝蓋上緣20 cm。

皮膚及皮下組織厚度檢測：使用B 超對患肢和健肢的皮膚及皮下組織厚度進行評估。檢測位點為上臂/大腿上1/3 處、下1/3 處，前臂/小腿上1/3 處、下1/3 處，手背/腳背正中，共5 個位置。

生活質量評估[7]：采用生活質量量表對慢性淋巴水腫患者的生活質量進行評估。該量表是對患者日常生活受限情況進行的評估，共分為5 個等級，分別賦予不同的分值，-3 分為最低等級，表示日常生活嚴重受限，5 分為最高等級，表示生活質量高、生活未受限。

監(jiān)測不良反應：記錄治療過程發(fā)生的不良反應，如皮疹、燙傷和感染等。

1.3.2 實驗室評估

檢測樣本獲?。褐委熐?～2 d 及療程結束后1～2 d 內，于無菌手術室中抽取患者患肢組織液和血液，分別使用針刺法和靜脈取血法。然后，將0.5 mL組織液和0.5 mL 血液4 ℃、2 500 g 離心10 min，取上清液；再次4 ℃、12 000 g 離心5 min，取上清液。

組織液及血液中與水腫相關的實驗室指標檢測：使用蛋白芯片（Raybiotech，USA）檢測IL-6、瘦素濃度；使用ELISA（R&D，USA）檢測透明質酸濃度；使用BCA 蛋白濃度測定試劑盒（Sigma，USA）檢測總蛋白濃度。

水腫肢體內大分子物質（透明質酸與總蛋白）的質量計算公式[8]：M=VC'；肢體可近似為一圓臺，故體積V=h（C2+Cc+c2）/12π。M 表示組織內某種大分子物質的質量，V 表示肢體體積，C' 表示某種大分子物質在組織液中的濃度，h 表示肢體兩端間的距離，C、c 分別表示兩端的周徑。患肢比健肢多出的某種大分子的質量ExtraM=（V患肢-V健肢）C'。

全身血液內大分子物質的質量計算公式：M=VC”。M 表示全身血清內某種大分子物質的質量，V表示全身血清的體積，C”表示某種大分子物質在血清中的濃度。由于V 在治療前后是相對恒定的，所以某種血清中的大分子物質在治療前后的質量變化量ExtraM=M治療前-M治療后=V（C”治療前-C”治療后）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，使用配對t 檢驗比較治療前后患者細胞外液含量、患肢水分含量、患肢周徑、生活質量、細胞因子濃度及大分子物質（透明質酸和總蛋白）質量的變化，P＜0.05 代表差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評估

32 例患者經遠紅外線治療后，細胞外液減少（0.763±0.259）Kg（P＜0.001），患肢水分減少（1.204±0.737）Kg（P＜0.001），患肢周徑縮?。?.0±1.3）cm（P＜0.001），患者生活質量評分提高（1.375±0.942）（P＜0.001）。B 超檢查結果顯示，患肢皮膚及皮下組織厚度分別降低（0.07±0.10）cm 和（0.32±0.35）cm（P＜0.001），同時超聲圖像中可見無回聲區(qū)比例縮小，結構層次變得更為清晰。所有32 例患者未發(fā)現不良反應（圖1、2）。

2.2 實驗室指標檢測

32 例患者中隨機抽取11 例患者（34%），其中Ⅱ期患者6 例，Ⅲ期患者5 例。

相關指標檢測結果顯示：治療前，血液中IL-6 濃度為（8.476±5.688）pg/mL，瘦素濃度為（8 372.100±6 427.399）pg/mL，透明質酸濃度為（60.490±26.557）μg/mL，總蛋白濃度（232.2±18.250）mg/mL；組織液樣品中，IL-6 濃度為（169.100±395.696）pg/mL，瘦素濃度為（27 475.752±4 604.382）pg/mL，透明質酸濃度為（271.480±3.867）μg/mL，總蛋白濃度為（137.700±8.982）mg/mL。治療后，血液樣品中的IL-6 濃度升高（P＜0.05），為（13.947±4.436）pg/mL，其他因子濃度未發(fā)生明顯變化（P＞0.05）；組織液樣品中，瘦素濃度降低（P＜0.01），為（11 456.210±12 656.400）pg/mL，其他因子濃度未發(fā)生明顯變化（P>0.05）（表1、圖3）。

大分子物質檢測結果顯示：經過質量公式計算，全身血液中M-透明質酸和M-總蛋白在治療前后未發(fā)生明顯改變（P＞0.05）；而在遠紅外線治療前，患肢組織液中相比健肢中多余的透明質酸質量（ExtraM-透明質酸）為（0.451±0.240）g，多余的總蛋白質量（ExtraM-總蛋白）為（0.225±0.112）Kg，經過遠紅外線治療后，患肢組織液中的ExtraM-透明質酸和ExtraM-總蛋白分別減少（0.267±0.171）g 和（0.137±0.083）Kg，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（圖3）。

表1 治療前后血清及組織液中白介素-6、瘦素、透明質酸、總蛋白的濃度變化Table 1 The concentration change of IL-6,leptin,hyaluronan and total protein in serun and tissue fluid before and after treatment

圖1 治療前后體內細胞外液量、肢體水分含量、肢體周徑及生活質量的改變情況Fig.1 Change value of extracellular fluid,extremity fluid,extremity circumference and quality of life before and after treatment(***:P＜0.001)

圖2 治療前后淋巴水腫肢體真皮及皮下組織厚度變化Fig.2 Thickness change of dermis and subcutaneous tissue of the limb of lymphedema

3 討論

遠紅外線是一種波長在4.0～14.0 μm 的電磁波，具有三種生物學效應，即輻射效應、共振效應和熱效應[9]。輻射效應和共振效應可通過促使游離電荷和離子振蕩，造成大分子（如蛋白質等）變性、破碎，增加其在組織中的吸收；熱效應可導致局部血管或淋巴管擴張，促進微循環(huán)[10]。Liu 等[11]發(fā)現，局部高熱能夠激活朗格漢斯細胞、巨噬細胞和內皮細胞，增強免疫功能?；罨木奘杉毎赏淌珊退饬馨退[組織內多余蛋白，降低組織內膠體滲透壓，促進組織液回流入循環(huán)系統(tǒng)。Hu 等[12]認為局部高熱可以增加微循環(huán)血流，減少慢性炎癥，促進組織修復。

肢體淋巴水腫的典型臨床表現為患肢周徑增大，患病組織內液體聚集，組織增生，生活質量降低。生物電阻分析法在上世紀90 年代已被應用于定量檢測淋巴水腫肢體內水分的變化，并證明患肢內水分明顯多于正常肢體[13]。本研究通過臨床療效觀察發(fā)現，遠紅外線治療后，患肢水分和周徑減少（P＜0.05），生活質量提高（P＜0.05），說明遠紅外線治療可減少積聚在肢體內的水分，降低肢體周徑，改善患者生活質量。

Suehiro 等[14]通過分析淋巴水腫肢體的B 超圖像，發(fā)現淋巴水腫皮膚及皮下組織的回聲反射增強，無回聲區(qū)的比例增大，組織結構不清晰，且皮膚真皮及皮下組織厚度明顯大于正常皮膚組織。本研究發(fā)現，經過遠紅外線治療后，患肢皮膚及皮下組織的B超圖像中無回聲區(qū)比例縮小，結構層次變得更為清晰，且厚度明顯減?。≒＜0.05），提示遠紅外線治療有助于重塑腫脹皮膚的質地結構，減少皮膚整體厚度。同時，我們發(fā)現皮下組織厚度減少的幅度高于真皮組織，這可能是由于遠紅外線可以促進脂肪組織吸收，從而緩解肢體的腫脹狀態(tài)。

淋巴液中富含脂類物質，因此淋巴回流受阻必然導致局部淋巴組織內出現脂質沉積[2]。本研究發(fā)現，經過遠紅外線治療后，淋巴水腫患肢組織液內瘦素濃度減少（P＜0.05）。由于瘦素是反映脂質代謝的重要信號，這一結果提示遠紅外線的熱效應可以調節(jié)組織內的瘦素，促進淋巴側支回流，從而減少患肢內的脂質沉積。

IL-6 是由T 細胞、B 細胞、巨噬細胞及內皮細胞等產生的一種具有多種生理學效應的細胞因子。有研究顯示，IL-6 可通過介導STAT3 通路介導的PPARγ 抑制脂肪組織的產生[15]。我們發(fā)現，遠紅外治療后體內的IL-6 濃度增加，這說明熱效應可以促進局部的IL-6 通過微循環(huán)進入全身血液系統(tǒng)，從而發(fā)揮其抑制脂質沉積的作用。

淋巴系統(tǒng)具有運輸富含蛋白的淋巴液回流的功能，因此淋巴水腫組織內存在大量蛋白沉積，這些蛋白質具有較好的固水性[16]。本研究結果顯示，遠紅外線治療后，雖然淋巴水腫組織液內蛋白質濃度沒有變化，但由于肢體的周徑減少，通過公式計算可以發(fā)現，患肢組織內較正常組織多余的總蛋白質量（ExtraM-總蛋白）有所減少（P＜0.05），這表明遠紅外線可以在促進淋巴側支回流減少患肢內水分的同時，減少患肢內多余的總蛋白含量。Liu 等[17]發(fā)現，淋巴水腫組織內存在透明質酸沉積，這種大分子物質同樣具有較好的固水作用，是導致淋巴水腫肢體腫脹的因素之一。我們通過計算發(fā)現，雖然組織液中透明質酸濃度沒有變化，但由于肢體的周徑減少，淋巴水腫肢體內沉積的多余的透明質酸質量（ExtraM-透明質酸）減少（P＜0.05），提示遠紅外線還可以減少患肢內多余的透明質酸含量，降低其固水作用，從而緩解肢體的腫脹情況。

4 結論

遠紅外線治療可減少淋巴水腫患肢的周徑，降低水腫皮膚及皮下組織厚度，提高患者生活質量，并通過減少患肢內水分、脂質、蛋白及透明質酸的沉積，達到緩解肢體淋巴水腫的目的，其中參與脂質代謝的瘦素、IL-6 發(fā)揮了重要作用。在未來的研究中，我們將繼續(xù)深入探討參與的信號通路及作用機制，進一步研究遠紅外線對淋巴水腫的治療機制。