王天昊，高永俊一，侯潤(rùn)宇，王宇，宋祖軍**

(1.解放軍總醫(yī)院 第八醫(yī)學(xué)中心 急診科，北京 100091；2.解放軍總醫(yī)院 第八醫(yī)學(xué)中心 重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100091)

感染性休克是肝硬化最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者死亡的主要原因之一[1]。早期研究報(bào)道，肝硬化患者發(fā)生感染性休克的死亡率高達(dá)70%[2]；隨著醫(yī)療水平的不斷提升，近年來(lái)肝硬化并發(fā)感染性休克患者的預(yù)后有所提高[3]。然而，對(duì)于失代償期肝硬化患者，如能根據(jù)血清標(biāo)志物對(duì)早期高危人群進(jìn)行篩查，則可以有效地預(yù)警感染性休克的發(fā)生，從而大大降低其死亡率[4]。近年來(lái)，一些新的炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)感染并幫助醫(yī)生做出治療決定，如降鈣素原(procalcitonin，PCT)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)[5～6]。CRP主要在肝臟中合成，PCT來(lái)源于肝臟及甲狀腺[7]；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell, WBC)能夠反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，WBC通常會(huì)升高[8]。WBC常與CRP或(和)PCT聯(lián)合用于檢測(cè)感染性疾病，如闌尾炎和呼吸道感染等[9-10]。對(duì)于PCT及CRP是否能作為肝硬化患者發(fā)生感染時(shí)的預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究相對(duì)缺乏，本研究通過(guò)對(duì)比失代償期肝硬化并發(fā)感染性休克患者和未并發(fā)感染性休克患者的PCT、CRP以及WBC水平，分析其預(yù)測(cè)肝硬化患者并發(fā)感染性休克的臨床價(jià)值，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月-2018年9月收治的失代償期肝硬化并發(fā)感染性休克患者作為研究組，同時(shí)選擇性別、年齡相匹配的未發(fā)生感染性休克的肝硬化患者作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查或病理組織學(xué)檢查確診，符合肝硬化或感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 急性肝衰竭，(2)合并原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤，(3)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。共納入對(duì)照組和研究組患者各50例，對(duì)照組男38例、女12例，年齡45～72歲、平均(58.32±10.22)歲；研究組男35例、女15例，年齡45～74歲、平均(58.39±10.13)歲 。2組患者的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示2組患者基礎(chǔ)資料具有可比性。

1.2 方法

分別采集所有患者入院日(治療前)和研究組患者治療后第1 天、第3天、第7天的清晨空腹靜脈血，采用VI-DAS全自動(dòng)免疫熒光分析儀及配套的熒光定量檢測(cè)試劑盒(法國(guó)生物梅里埃)檢測(cè)血清PCT 的含量，采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清CRP；檢測(cè)設(shè)備和試劑為貝克曼IMMAGE800 特定蛋白分析儀及配套試劑盒(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)；采用Sysmex-XN9000 全自動(dòng)血液分析儀(日本Sysmex 株式會(huì)社)檢測(cè)外周血WBC。

1.3 觀察指標(biāo)

收集所有患者性別、年齡、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血液總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及肌酐(creatinine, Cr)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2組患者入院時(shí)，血液ALT、AST、GGT和ALP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者TBIL和Cr水平高于對(duì)照組，ALB水平低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 入院時(shí)PCT、CRP水平及WBC計(jì)數(shù)

入院時(shí)研究組患者PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均明顯高于對(duì)照組患者，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general clinical data of patients in each group

表2 兩組患者入院時(shí)PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比較Tab.2 Comparison of PCT, CRP and WBC levels in patients with each group at admission

2.3 研究組不同結(jié)局患者治療前后PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)

研究組患者經(jīng)治療后38人生存、12人死亡，分別作為生存組和死亡組：治療前生存組和死亡組患者血液PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第1天、第3天和第7天2組患者血液PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01) ；同組不同治療時(shí)間比較結(jié)果顯示，與治療前相比，生存組患者治療后PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡組患者治療后第1天PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比治療前降低，治療后第3天PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比治療后第1天增高，治療后第7天的各指標(biāo)則高于其它任何時(shí)間點(diǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 研究組不同結(jié)局患者治療前后PCT、CRP水平及WBC計(jì)數(shù)Tab.3 Comparison of PCT, CRP and WBC levels before and after treatment in the study group

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與死亡組同時(shí)點(diǎn)比較，P<0.05；(3)與同組治療后第1天比較，P<0.05；(4)與同組治療后第3天比較，P<0.05。

2.4 ROC曲線分析

將患者的PCT、CRP和WBC水平納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示PCT的曲線下面積為0.786(95%CI：0.695～0.876，P<0.01)，CRP的曲線下面積為0.770(95%CI：0.677～0.863，P<0.01)，WBC的曲線下面積為0.656(95%CI：0.544～0.768，P=0.008) 見(jiàn)圖1。

圖1 患者PCT、CRP及WBC預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)感染性休克的ROC曲線Fig.1 ROC curves of PCT, CRP and WBC among all subjects for predicting cirrhosis with septic shock

3 討論

肝臟在宿主防御感染中起著重要作用，因此患有慢性肝功能障礙的患者極易受到感染[13]。在肝硬化患者中，細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物(如內(nèi)毒素和/或細(xì)菌DNA)通過(guò)腸壁的移位通常會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，伴有腎和肝功能衰竭、腦病、循環(huán)衰竭、休克，并最終導(dǎo)致死亡[14]。與此同時(shí)，因臨床表現(xiàn)通常是非特異的，早期識(shí)別肝硬化患者的細(xì)菌感染有一定難度，所以急性炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，如PCT 、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)可能對(duì)于預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生感染性休克至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組患者入院時(shí)ALT、AST、GGT和ALP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組患者TBIL和Cr水平高于對(duì)照組，ALB水平低于對(duì)照組(P<0.05)。肝臟對(duì)TBIL的代謝起重要作用，肝硬化患者的TBIL都會(huì)有不同程度的升高[15]。Cr一般反映患者的腎功能，同時(shí)當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，Cr也通常會(huì)升高，這可能導(dǎo)致研究組患者Cr水平偏高[16]。ALB是血漿中的主要蛋白質(zhì)，而肝硬化則會(huì)導(dǎo)致患者ALB的水平有不同程度的降低[15]。

CRP和PCT都是眾所周知的急性相反應(yīng)蛋白[5-6]。CRP主要由肝臟響應(yīng)白介素-6(interleukin 6，IL-6)合成，PCT由幾乎所有組織響應(yīng)腫瘤壞死因子α和其他促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[17]。研究表明，即使是患有Child-Pugh C慢性肝功能衰竭患者，無(wú)論是否存在細(xì)菌感染，CRP的血清濃度都會(huì)持續(xù)升高[18]。此外，當(dāng)肝硬化患者發(fā)生感染時(shí)，未成熟的WBC迅速分化，聚集于感染部位，從而發(fā)揮其噬殺作用，導(dǎo)致血液中WBC水平升高[19]。本研究結(jié)果表明，研究組患者PCT、CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組患者(P<0.05)，符合上述結(jié)論。此外，本研究還顯示,失代償期肝硬化并發(fā)感染性休克患者中生存組患者治療后PCT和CRP水平均隨著治療時(shí)間而逐漸降低，死亡組患者治療第3天后PCT和CRP水平逐漸上升，進(jìn)一步說(shuō)明了PCT和CRP水平在肝硬化患者發(fā)生感染性休克過(guò)程中的重要作用。

雖然已有研究表明，血清PCT和CRP水平對(duì)肝病患者的診斷具有一定的價(jià)值，然而其診斷準(zhǔn)確性和臨界值差異較大[7,20]。Lin等[7]的薈萃分析結(jié)果顯示，PCT在用于預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生感染的ROC曲線下面積為0.92(95%CI：0.89～0.94)，敏感性為0.79(95%CI：0.64～0.89)，特異性為0.89(95%CI：0.82～0.94)，而且若將研究對(duì)象限定為全身感染患者時(shí)，結(jié)果是一致的；Yu等[20]認(rèn)為PCT在診斷全身性感染方面具有優(yōu)于CRP的表現(xiàn)；Lin等[7]研究表明PCT和CRP在診斷肝硬化患者全身性感染的總體準(zhǔn)確性幾乎是相同的。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，PCT曲線下面積為0.786(95%CI：0.695～0.876，P<0.01)，CRP的曲線下面積為0.770(95%CI：0.677～0.863，P<0.01)，該數(shù)值低于上述研究，這可能是由于本研究樣本量較小造成的，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量確定該結(jié)果。本研究還發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)同樣可以作為肝硬化患者發(fā)生感染性休克的參考指標(biāo)，然而，其ROC曲線下面積為0.656，靈敏度和特異性均較差。因此，將WBC水平用作預(yù)測(cè)感染性休克，需參考其他指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)。

綜上所述，PCT、CRP水平及WBC計(jì)數(shù)在預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生感染性休克的可能性及嚴(yán)重程度方面可能具有重要的參考意義。