杜衛(wèi)，李靖宇，王翠，李霞，王玉玲，王田，劉輝**

(1.解放軍第967醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116021；2.大連市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

腦微出血(cerebral microbleedings，CMBs)是廣泛存在于缺血性腦血管疾病及腦出血患者中，主要臨床表現(xiàn)為由于腦內(nèi)微小血管病變而引發(fā)的微小量出血的一種腦實質(zhì)損害疾病，CMBs患者再發(fā)生腦卒中的風(fēng)險顯著增加[1]。對影響缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs的危險因素進(jìn)行分析，有助于對患者的早期治療及提高其預(yù)后生活質(zhì)量，目前缺血性腦卒中并發(fā)CMBs患者的治療以改善血液循環(huán)、抗血小板聚集為主[2-3]。研究表明，采用他汀類藥物治療缺血性腦卒中有降脂、穩(wěn)定大動脈粥樣硬化斑塊、神經(jīng)保護(hù)的作用[4]，但臨床對他汀類藥物治療是否會增加缺血性腦卒中并發(fā)CMBs風(fēng)險的研究較少。本研究通過探討影響缺血性腦卒中并發(fā)CMBs的危險因素，同時觀察阿托伐他汀鈣對缺血性腦卒中并發(fā)CMBs的治療效果，為缺血性腦卒中并發(fā)CMBs的預(yù)防及治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月-2018年12月收治的缺血性腦卒中患者1 064例，所有患者均符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2010”[5]關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均經(jīng)過頭部MRI檢查確診。所有患者在核磁共振SWI序列序列上有同時具備以下變化：(1)圓形或類圓形的邊界清楚、均質(zhì)的低信號灶，(2)直徑2～10 mm，(3)病灶為腦實質(zhì)圍繞，(4)病灶相應(yīng)部位的T1、T2序列上無高信號。排除凝血功能障礙、出血性腦卒中、醫(yī)源性卒中患者，排除肝腎等重要器官損傷、腦腫瘤后卒中患者。受試患者或家屬均知情，簽署知情通知書。根據(jù)磁共振SWI序列上有無并發(fā)CMBs，將患者分為無CMBs組(n=656)及并發(fā)CMBs組(n=408)，并發(fā)CMBs組患者男228例、女180例，無CMBs組患者男383例、女273例。根據(jù)阿托伐他汀鈣治療劑量，將408例并發(fā)CMBs患者分為40 mg組和≤20 mg組，每組204例；40 mg組患者中男106例、女98例，年齡50～82歲、平均(66.96±6.94)歲；≤20 mg組患者，男104例、女100例，年齡55～86歲、平均(69.94±6.93)歲，2組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者入院后簽署知情同意書后即入組，入組第2天即抽血，隨診6個月后約定時間抽血；均給予抗血小板聚集、改善腦血液循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)功能等治療，高血壓、糖尿病患者給與相應(yīng)的降壓、降糖治療；408例并發(fā)CMBs患者加用阿托伐他汀鈣片≤20 mg/次或40 mg/次(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg/片)進(jìn)行治療，1次/d，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1) 比較治療前無CMBs組及并發(fā)CMBs組患者年齡、性別、飲酒、吸煙、糖尿病、高血壓、冠心病及血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、尿酸(uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，(2)對單因素分析有差異的指標(biāo)采用多因素Logistic回歸分析缺血性腦卒中并發(fā)CMBs的危險因素，(3)比較2個劑量組患者治療前、治療6個月時的血清TC、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，同期行頭顱磁共振SWI序列檢查，閱片后記錄患者CMBs灶數(shù)目變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、TC、HDL、Hcy、吸煙、飲酒、肥胖、高血壓、UA高是缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的影響因素，2組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of CMBs in patients with ischemic stroke

2.2 缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的多因素分析

Logistic分析結(jié)果顯示，年齡大、高血壓、肥胖、UA高是缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of CMBs in patients with ischemic stroke

2.3 血清TC、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6水平及CMBs病灶數(shù)

治療前，2個阿托伐他汀鈣劑量組患者血清TC、LDL-C水平及CMBs灶數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月時，2組患者血清TC及LDL-C水平較治療前顯著降低(P<0.05)，40 mg組顯著低于≤20 mg組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；2組患者CMBs灶數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前，2個阿托伐他汀鈣劑量組患者血清CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月時，2組患者血清CRP、TNF-α及IL-6水平較治療前顯著降低(P<0.05)，40 mg組顯著低于≤20 mg組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

3 討論

CMBs是一種臨床較常見的腦血管疾病，其病理改變主要為患者體內(nèi)的微小血管破裂、滲血；在部分患者可見細(xì)小動脈透明樣變性、微動脈瘤、淀粉樣物質(zhì)沉積等一系列改變[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的發(fā)病人群主要見于老年人群，其發(fā)生腦卒中、腦白質(zhì)病變、高血壓、血管淀粉樣變的發(fā)病率，會隨著年齡的增長而增高，同時其腦組織的恢復(fù)能力逐漸下降?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為，CMBs形成的主要原因是由高血壓導(dǎo)致的腦小血管發(fā)生纖維透明樣變性和微動脈瘤而引起[8-9]，因此本研究中并發(fā)CMBs組患者平均年齡高于無CMBs組，且多因素Logistic回歸分析顯示年齡是影響缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs的危險因素。多項研究表明，高血壓是CMBs發(fā)生的獨立危險因素[10-11]。有研究對8例收縮壓大于150 mmHg的患者進(jìn)行隨訪5.5年后，發(fā)現(xiàn)所有患者均有新的CMBs病灶的出現(xiàn)[12]。隨著血壓幅度的升高，腦部的深層組織供血動脈易受到影響，其引起的微血管病變則多見于皮質(zhì)下、基底節(jié)、丘腦和腦干、小腦等深部腦結(jié)構(gòu)，這與CMBs的好發(fā)部位相符，若患者的降壓治療不充分，可能是導(dǎo)致這些部位出現(xiàn)CMBs的原因[13]。本次研究顯示，通過多因素分析表明高血壓病是影響缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs的危險因素，這與上述相關(guān)研究報道相符。因此，在臨床工作中，需要嚴(yán)格控制有CMBs的缺血性腦卒中患者的血壓水平，可以很大程度上預(yù)防小血管病變及CMBs病灶的出現(xiàn)。目前，肥胖已經(jīng)影響全世界超過10億成年人的身體健康狀況，是一項公認(rèn)的增加心血管風(fēng)險的獨立危險因素[14]。然而，目前關(guān)于肥胖與CMBs之間相關(guān)研究報道較少。國外相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，肥胖及超重患者基底節(jié)深部及幕下區(qū)域CMBs發(fā)生風(fēng)險較高[15]。主要原因是肥胖可能會導(dǎo)致顱內(nèi)深微小動脈發(fā)生纖維素樣壞死、脂肪透明變性，進(jìn)一步增加CMBs發(fā)生率，本研究結(jié)果顯示肥胖是影響缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs的危險因素。多項研究表明，高UA水平是影響腦出血患者預(yù)后的獨立危險因素[16-17]。一種觀點認(rèn)為腎臟及大腦存在類似的解剖結(jié)構(gòu)和血流學(xué)特點；另一個觀點認(rèn)為一氧化氮(NO)分泌減少，氧化應(yīng)激增加會影響內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障破壞和慢性腎病的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，UA升高是影響缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs的獨立危險因素，與上述研究結(jié)果一致。

表3 阿托伐他汀鈣劑量對缺血性腦卒中并發(fā)CMBs患者血清TC、LDL-C 、CRP、TNF-α、IL-6水平及CMBs病灶數(shù)的影響Tab.3 Effects of different doses of atorvastatin calcium on blood lipid and hemorrhagic focus

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與≤20 mg組治療6個月時比較，P<0.05。

阿托伐他汀鈣是一種新型羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥，可以降低血脂水平、改善患者血管內(nèi)皮功能及抑制血小板聚集，進(jìn)而增加腦卒中患者腦部血液供應(yīng)，同時還可拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)局部缺血腦組織[18-20]。TNF-α是一種多功能致炎因子，可促進(jìn)相關(guān)炎性因子分泌；IL-6在炎性細(xì)胞激活、促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤方面作用明顯；CRP為急性時相蛋白，能激活補體系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成[21]。張極星等[22]、李輝然[23]發(fā)現(xiàn)CMBs患者病變嚴(yán)重程度與IL-6及CRP水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清TNF-α、IL-6及CRP水平低于對照組，與靳麗麗等[24]研究結(jié)果一致，提示阿托伐他汀鈣能有效抑制急性缺血性腦卒中CMBs患者炎性反應(yīng)，提高患者臨床療效。阿托伐他汀鈣還通過自身調(diào)節(jié)機制，代償性增加肝細(xì)胞膜LDL受體的表達(dá)，降低血漿TC和LDL水平；同時，阿托伐他汀鈣可舒張血管平滑肌，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO生成，減輕血管壁阻力，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶水平，延長LDL氧化延遲時間，抑制超氧化物產(chǎn)生，減輕自由基損傷，對抗缺血再灌注損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者采用阿托伐他汀鈣治療6個月時，患者TC和LDL-C降低幅度顯著高于常規(guī)治療組，同時，經(jīng)影像學(xué)監(jiān)測，觀察組治療6個月時CMBs病灶數(shù)目明顯少于常規(guī)治療組[25]。本研究治療6個月時，2組患者CMBs病灶數(shù)目之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與上述研究不相符。這可能是40 mg阿托伐他汀鈣并不會增加缺血性腦卒中患者原有CMBs的病灶數(shù)目，隨訪半年的患者中也沒有患者出現(xiàn)原有CMBs病灶的出血性轉(zhuǎn)化，提示采用20 mg或40 mg阿托伐他汀鈣對缺血性腦卒中患者并發(fā)CMBs患者進(jìn)行治療是安全有效的。

綜上，年齡、高血壓、肥胖及高UA是影響缺血性腦卒中并發(fā)CMBs的獨立危險因素；同時，對缺血性腦卒中CMBs患者應(yīng)用阿托伐他汀鈣進(jìn)行干預(yù)治療，能降低炎癥因子及血脂水平，不增加CMBs數(shù)目，也不會增加腦出血轉(zhuǎn)化，有利于患者預(yù)后。