王蒲雄志 于嵩 陳巍 戚大川

摘 要 膽管狹窄在臨床上較為常見，其病因多樣，良、惡性質的判斷一直很困難。自內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）問世以來，ERCP及其相關技術已從最初用于胰膽管造影發(fā)展至如今融影像學、病理學診斷和植入支架引流、射頻消融治療等診療技術于一體，成為惡性膽道疾病診治的最重要手段之一。本文概要介紹ERCP及其相關技術在膽道疾病診治中的最新應用進展，同時探討ERCP及其相關技術在惡性膽管狹窄診斷中的應用價值。

關鍵詞 內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術 惡性膽管狹窄 診斷

中圖分類號：R575.7； R445.9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）23-0012-04

Advances in ERCP and related techniques in the diagnosis of malignant biliary strictures

WANG-PU Xiongzhi1， YU Song1， CHEN Wei1， QI Dachuan2*

（1. Department of General Surgery， Shanghai 6th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of General Surgery， Shanghai 4th Peoples Hospital， Shanghai 200081， China）

ABSTRACT Biliary stricture is a common clinical disease and its causes are diverse. The assessment of its benign or malignant properties has always been a controversial clinical problem. In recent years， endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP） has become one of the most important methods for the diagnosis and treatment of malignant biliary diseases， ranging from initial cholangiopancreatography to comprehensive diagnostic and therapeutic techniques such as fusion imaging， pathological diagnosis， stent drainage and radiofrequency ablation. This article reviews the latest progress in the application of ERCP technology in biliary tract diseases， and explores the application value of ERCP technology in the diagnosis of malignant biliary stricture.

KEy WORDS endoscopic retrograde cholangiopancreatography； malignant biliary stricture； diagnosis

膽管狹窄是臨床上常見的一種膽道疾病，會導致膽汁排出受阻、淤積，引起梗阻性黃疸，引發(fā)繼發(fā)性膽道感染。依據(jù)疾病的性質不同，膽管狹窄可被粗略分為良性和惡性狹窄2類。膽管狹窄的病因復雜多樣，其良、惡性的鑒別及治療一直是臨床診治的難點[1]。惡性膽管狹窄是指膽管癌、壺腹癌、胰頭癌以及其他轉移性腫瘤侵犯或壓迫膽管造成的膽管狹窄，會引起進行性加重的梗阻性黃疸。良性膽管狹窄則是指膽管纖維組織增生或瘢痕攣縮導致的膽管腔局限性狹小，可引起膽汁排出受阻和膽管炎，多由醫(yī)源性損傷、結石及炎癥、外源性壓迫、自身免疫性疾病等非腫瘤病因所致。惡性膽管狹窄常由左、右肝管匯合部至膽總管下端的肝外膽管惡性腫瘤（其中近半為肝門部膽管癌）造成，近年來的發(fā)病率逐漸增高。膽管惡性腫瘤難以早期發(fā)現(xiàn)，其患者多因出現(xiàn)梗阻性黃疸才被診出，此時疾病常已進展至中、晚期，失去了根治性切除的機會。內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）是現(xiàn)公認的診斷胰膽系統(tǒng)疾病的金標準方法。近年來，隨著消化系統(tǒng)內(nèi)鏡技術的發(fā)展，ERCP及其相關技術開始在惡性膽管狹窄的診治中發(fā)揮越來越重要的作用[2]，并逐漸成為胰膽系統(tǒng)疾病診斷不可或缺的手段之一。

1 惡性膽管狹窄的ERCP影像學特征

對膽管癌進行ERCP檢查時，其主要的影像學特征為膽管狹窄，膽管呈鼠尾狀或息肉樣改變；如梗阻嚴重，可見梗阻部位呈線樣狹窄，近端膽管擴張明顯，肝內(nèi)膽管至細小分支均明顯擴張、迂曲呈軟藤樣改變[3]。因膽汁引流不暢，部分患者會并發(fā)結石。對膽管重度狹窄甚至完全梗阻患者，造影劑無法通過，僅能見膽管遠端情況，膽管近端不能顯示，多見于肝門部膽管梗阻者。

對十二指腸乳頭部的腫瘤，由于癌腫既向膽管內(nèi)生長.又可沿膽管壁內(nèi)、外浸潤，ERCP檢查時常表現(xiàn)為膽管末端完全性或不完全梗阻，梗阻以上的肝內(nèi)、外膽管明顯擴張。由于在ERCP檢查時可通過內(nèi)鏡直接觀察到十二指腸乳頭形態(tài)及開口，并對病變組織直接取樣活檢進行病理學診斷，所以往往不需使用造影劑。

胰頭癌主要起源于胰管上皮，其中腺癌占比>90%。由于癌腫從膽管周圍向膽管壁浸潤，所以以外壓型為主。ERCP檢查時可見胰部膽總管不規(guī)則狹窄并受壓內(nèi)收左移，病變部位以上的膽管明顯擴張，與磁共振胰膽管造影術的影像學表現(xiàn)相似，雙管征是胰頭癌的典型胰膽管影像學表現(xiàn)[4]。

2 ERCP時的膽管細胞刷檢

ERCP不僅能確定膽管梗阻的性質、部位和范圍，還可同時對膽管取樣刷檢和活檢以進行病理學診斷。對惡性膽管狹窄引起的梗阻性黃疸、尤其是已失去手術治療機會的晚期腫瘤患者，膽管細胞刷檢得到的病理學診斷能為后續(xù)治療方法如放置膽道塑料支架或自膨式膽道金屬支架等的選擇提供參考。具體操作時，先使用細胞刷在透視下刷取少量膽管細胞，再將細胞刷退至外套管內(nèi)與十二指腸鏡一起拔出，然后立即將細胞刷置載玻片上向同一個方向涂抹均勻（共涂片5張），涂片晾干后浸于95%乙醇溶液中固定15 min，常規(guī)蘇木精-伊紅染色。

惡性膽管狹窄患者的細胞刷片常顯示核增大，具有多個核仁，細胞質稀少，核膜不規(guī)則和核漿比增大，細胞異型性明顯。不過，有時由于制片過程中的取樣和制片技術存在缺陷，致使惡性細胞的特征顯示不清，高分化的腺癌細胞與異型增生細胞難以區(qū)別，被判斷為低級別異型增生的也可能是慢性炎癥刺激引起的反應性改變。膽管細胞刷檢安全，但其對膽道系統(tǒng)腫瘤的診斷敏感度僅為47% ～ 63%[5-6]。de Bellis等[7]認為，重復進行膽管細胞刷檢可提高對膽道系統(tǒng)腫瘤的診斷敏感度。此外，應用近年來出現(xiàn)的一些新的分子檢測技術，如基因突變檢測、蛋白的免疫化學檢測、DNA倍體分析和熒光原位雜交[8]等，有助于提高膽管細胞刷檢的診斷準確率。

3 ERCP聯(lián)用膽管腔內(nèi)超聲成像術（intraductal ultra-sonography， IDUS）

隨著腔內(nèi)超聲影像學診斷技術的發(fā)展，在進行ERCP檢查時可再聯(lián)合IDUS檢查，這不僅能為膽管狹窄的良、惡性鑒別提供超聲影像學上的依據(jù)，而且可在超聲影像和透視的雙重引導下對病灶定位，以提高診斷的陽性率并協(xié)助指導腫瘤的T分期。具體操作過程為：在常規(guī)進行ERCP時，將膽管超聲探頭沿導絲插管至肝總管，然后自上而下緩慢探查至十二指腸乳頭，結合超聲影像和透視定位取活檢樣，樣本以10%福爾馬林溶液固定后送活檢。超聲探頭進入膽管的過程須在透視監(jiān)視下進行，必要時可酌情切開乳頭括約肌以擴大進入孔道。取樣后，常規(guī)放置鼻膽管引流。

惡性膽管狹窄在IDUS時的影像學表現(xiàn)為正常膽管壁結構被破壞或浸潤至深部組織，病變邊緣不規(guī)則，回聲不均勻，而良性膽管狹窄的膽管壁三層結構均存在，管壁光滑，或回聲均勻的管壁增厚，但無明顯的病變浸潤征象。盡管應用IDUS診斷膽管癌的準確性較高，卻仍不能替代組織細胞學檢查這一“金標準”診斷方法。而獲取膽管細胞、組織樣本的最常用方法就是膽管細胞刷檢和活檢，兩種方法可單獨應用，也可聯(lián)合應用。比較而言，由于膽管細胞刷檢時獲取的細胞樣本數(shù)目較少，活檢的診斷敏感性更高。Navaneethan等[9]的研究指出，聯(lián)合應用膽管細胞刷檢和活檢可將對惡性膽管狹窄的診斷敏感性提高至60%。

4 ERCP聯(lián)用SpyGlass膽道子鏡直視系統(tǒng)

近年來出現(xiàn)的SpyGlass膽道子鏡直視系統(tǒng)（以下簡稱為“SpyGlass系統(tǒng)”）為膽道疾病的診治提供了新的有效手段。第二代SpyGlass系統(tǒng)SpyGlass DS直視膽道鏡系統(tǒng)克服了第一代產(chǎn)品的圖像質量差、光纖易損壞、裝置復雜等缺陷，具備雙注水管道及更大的工作通道，在胰膽管疾病診治中具有直觀可視性，臨床應用逐漸增多[10]。具體操作過程為：在進行ERCP時，將SpyGlass系統(tǒng)的光纖經(jīng)十二指腸鏡孔道插入膽管腔內(nèi)，即能直接觀察狹窄部位的膽管形態(tài)并于直視下取活檢樣，大大提高了活檢的準確性。

Chen[11]應用SpyGlass系統(tǒng)對20例膽管狹窄患者的病變組織進行了取樣和活檢，結果發(fā)現(xiàn)SpyGlass系統(tǒng)用于膽管狹窄良、惡性診斷的敏感度和特異度分別為71%和100%，表明SpyGlass系統(tǒng)用于膽道疾病患者的活檢可行，并能為病理學診斷提供足夠多的組織樣本。2008年發(fā)表的一項由Parsi等[12]完成的大規(guī)模病歷研究顯示，在國際上15個臨床中心應用SpyGlass系統(tǒng)診斷的297例膽道疾病患者中，與最終的病理學診斷結果相比，應用SpyGlass系統(tǒng)診斷的總成功率為88%。其中，對43例疑似惡性病變患者，SpyGlass系統(tǒng)下的視覺印象與病理學診斷結果相一致的準確度為86%、敏感度為90%，提示應用SpyGlass系統(tǒng)可獲良好的診斷預測能力。不過，目前對SpyGlass系統(tǒng)下的視覺判讀尚無統(tǒng)一標準。Ramchandani等[13]的研究認為，直視下腫物表面不平整并伴迂曲擴張血管的為惡性，有乳頭或絨毛狀突出物的為可疑惡性，呈同質的顆粒狀黏膜且未見明顯腫塊和潰瘍的為良性。Sethi等[14]指出，盡管應用SpyGlass系統(tǒng)能很好地直視觀察病變部位并指導活檢取樣，但現(xiàn)各臨床中心對SpyGlass系統(tǒng)下的視覺判讀標準不一致，亟需進行大規(guī)模的多中心臨床研究來予以規(guī)范。

5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）

CLE是一種將共聚焦激光顯微鏡整合于傳統(tǒng)內(nèi)鏡系統(tǒng)中的新型顯微成像設備，可在內(nèi)鏡檢查的同時進行實時組織學診斷，能觀察放大了1 000倍的特定組織表面的細胞、血管、基底膜和間質等的形態(tài)和結構，實現(xiàn)內(nèi)鏡下的“光學活檢”。近年來，CLE的臨床應用主要集中在食管和胃腸道腫瘤的早期檢出方面。CLE主要有2種類型，整合式CLE（endoscope-integrated CLE， eCLE）和探頭式CLE（probe-based CLE， pCLE），其中pCLE的獨立的微探頭可通過大多數(shù)內(nèi)鏡的附件通道。pCLE還可換用不同的微探頭以掃描不同厚度的組織。與eCLE相比，pCLE的臨床應用更為廣泛，其優(yōu)勢在于靈活性，可適配多種型號的內(nèi)鏡，且掃描速率（12幀/s）快。目前，進行CLE檢查時大多使用經(jīng)靜脈注射熒光素鈉，后者無毒、無致突變作用，注射后15 s內(nèi)即可顯像并持續(xù)30 min，陽性著色部位為上皮細胞、血管、基底膜和細胞外基質，但因熒光素鈉不能穿過細胞類脂膜，故不會直接顯示細胞核。

Meining等[15]通過聯(lián)用膽道鏡和pCLE對14例膽管狹窄患者進行了診斷，發(fā)現(xiàn)診斷的敏感度、特異度和準確率分別為83%、88%和86%。人們也進行了不少聯(lián)用ERCP和pCLE鑒別膽管狹窄性質的研究，并歸納出邁阿密分類系統(tǒng)，認為惡性膽管狹窄在pCLE下的影像學特征有：①寬度>40 μm的黑色條帶；②寬度>20μm的白色條帶（不規(guī)則擴張的新生血管）；③上皮結構明顯增厚；④出現(xiàn)黑色團塊狀結構。Meining等[16]還通過前瞻性研究證實了聯(lián)用ERCP和pCLE鑒別膽管狹窄良、惡性的可行性和臨床價值：應用pCLE檢出惡性膽管狹窄的敏感度、陰性預測值和準確率均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的組織病理學檢查，而特異度、陽性預測值稍差；聯(lián)用ERCP和pCLE的診斷準確率明顯高于單用ERCP下的取樣活檢（分別為90%和73%， P=0.001）。Yang等[17]通過多中心回顧性對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用膽管細胞刷檢和pCLE診斷膽管狹窄的敏感度和特異度與SpyGlass系統(tǒng)下的活檢相似。但聯(lián)用SpyGlass系統(tǒng)和pCLE的效果是否優(yōu)于單用SpyGlass系統(tǒng)或pCLE，尚待進一步研究的揭示。

6 結語

綜上所述，ERCP聯(lián)用其他影像學技術在膽管狹窄良、惡性鑒別方面較單用影像學檢查更具優(yōu)勢。對不能手術治療的患者，可在ERCP時進行膽道引流，維持膽道通暢，減輕肝功能損害，達到提高患者生存質量及延長生存時間的目的。此外，隨著內(nèi)鏡技術的日臻成熟及內(nèi)鏡器械的發(fā)展，在ERCP基礎上發(fā)展起來的膽道腫瘤射頻消融和光動力學治療的應用亦逐漸增多，擴大了ERCP及其相關技術在惡性膽管狹窄診治中的應用范圍。

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