李娟紅 劉宏福 李桂英

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院疼痛科，北京 100038；2.北京老年醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100095

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于臨床難治性自身免疫系統(tǒng)疾病之一，具有發(fā)病地域廣、發(fā)病率高和致殘率高的特點。初期僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的晨僵、腫脹、疼痛等癥狀，隨著病情的反復(fù)發(fā)作，炎癥性滑膜炎加劇引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨和骨關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞，可使患者關(guān)節(jié)逐漸畸形直至殘疾[1]，10年的病程致殘率高達(dá)60%，造成患者的生活質(zhì)量降低甚至工作、生活能力的喪失[2-3]。目前西醫(yī)臨床治療RA 以緩解病痛，改善患者臨床癥狀為主[4]，然而這些藥物在緩解病情癥狀的同時往往帶來消化道反應(yīng)、肝腎功能受損等諸多不良反應(yīng)，使部分患者難以耐受治療[5]，而且停藥后病情容易反復(fù)[6]。

祖國醫(yī)學(xué)發(fā)展悠久，全國各地在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床診治過程中摸索出許多驗方和制劑，其中不少名家名方在臨床應(yīng)用非常廣泛，不僅有效降低了西醫(yī)西藥的不良反應(yīng)，而且能穩(wěn)定病情，有效提高患者生活質(zhì)量[7]，受到大量RA 患者的認(rèn)可和歡迎。自2005年以來筆者根據(jù)洹上名醫(yī)李可亭先生的治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的名方劑改良的烏金祛濕酒，累計治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者數(shù)千例，取得了一定效果；并在此基礎(chǔ)上于本研究將其與抗風(fēng)濕治療的一線藥物代表甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）進(jìn)行隨機(jī)對照臨床觀察，研究報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月～2015年3月于北京老年醫(yī)院門診就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，共觀察病例92例。按照隨機(jī)數(shù)字表將其分為觀察組和對照組，各46例。最后納入分析病例87例，其中觀察組44例（2例脫落），對照組43例（3例脫落）。觀察組男17例，女27例；年齡20～70歲，平均（51.35±10.81）歲；病程12～240個月，平均（64.52±21.87）個月。對照組男17例，女26例；年齡21～70歲，平均（51.42±10.79）歲；病程12～240個月，平均（64.52±21.87）個月。兩組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 中醫(yī)辨證論治分型標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn)參考國家中醫(yī)藥管理局1994年6月頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]，中醫(yī)辯證符合風(fēng)寒濕痹型和/或肝腎陰虛型。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)辨證屬風(fēng)寒濕痹和/或肝腎陰虛型；③經(jīng)北京老年醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，自愿參與并簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心臟病、肝腎疾病者；②過敏體質(zhì)及對酒精等過敏者；③妊娠或哺乳期婦女；④精神病患者。

1.6 治療方法

兩組均用藥8周。對照組采用MTX 藥物治療：給予MTX 片（上海醫(yī)藥集團(tuán)信誼制藥總廠，規(guī)格為2.5 mg/片，生產(chǎn)批號：0361603），每次10 mg，頓服，每周1次，連續(xù)服用8周；觀察組每日早晚各口服烏金祛濕酒10 mL，連續(xù)服用8周。烏金祛濕酒由川烏10 g、草烏10 g、藏紅花5 g、何首烏10 g、金銀花10 g、甘草5 g等6味中藥加入500 mL 的烏金液配制而成（北京老年醫(yī)院研制）。兩組治療期間均根據(jù)病情需要可以服用塞來昔布（200 mg/片，生產(chǎn)廠家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批號：H54118）200 mg/次，2次/d。試驗前曾服用改善病情藥的患者必須有1個月的清洗期，清洗期可服用塞來昔布。

1.7 觀察指標(biāo)

①臨床癥狀：詳細(xì)觀察并記錄治療前后患者日常疼痛視覺模擬評分（VAS 評分）、疼痛關(guān)節(jié)及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目、晨僵持續(xù)時間等。②實驗室檢查：詳細(xì)記錄治療前后紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及類風(fēng)濕因子（RF）等急性炎癥指標(biāo)的變化。③塞來昔布服用情況：建立用藥日記，詳細(xì)記錄治療期間患者服用藥物的種類、劑量、持續(xù)時間等情況。

1.8 療效評估

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]相關(guān)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療評估。

1.9 安全性評價

治療前及治療后8、12周檢查血、尿、便常規(guī)和肝腎功能及心電圖、生命體征等指標(biāo)；并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療8周后，觀察組達(dá)標(biāo)率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 癥狀、體征指標(biāo)

治療前兩組VAS 評分、疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵持續(xù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組VAS 評分、疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵持續(xù)時間均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），且觀察組低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組主要臨床癥狀、體征改善情況比較（）

表2 兩組主要臨床癥狀、體征改善情況比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。VAS：視覺模擬評分

2.3 實驗室指標(biāo)

治療前兩組ESR、CRP、RF 指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），治療后兩組ESR、CRP、RF 指標(biāo)較治療前降低，且觀察組低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組主要實驗室指標(biāo)比較（）

表3 兩組主要實驗室指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。ESR：紅細(xì)胞沉降率；CPR：C 反應(yīng)蛋白；RF：類風(fēng)濕因子

2.4 非甾體抗炎藥使用情況

治療8周期間，觀察組和對照組塞來昔布的使用率分別為11.36%（5/44）、30.23%（13/43），觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)11例食欲不振、3例白細(xì)胞降低、5例谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，其他生命指標(biāo)未見明顯異常。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”“白虎歷節(jié)”“尪痹”等范疇[11]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中就有“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”，并提出“寒極則血脈凝澀”“積濕成熱”“肝腎精虧、營衛(wèi)俱微”，外加“風(fēng)寒濕邪”“久病必瘀”“久痹寒熱錯雜”“經(jīng)絡(luò)受損“，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、變形、屈伸不利、筋脈拘急、羸弱難行等病癥。

西醫(yī)目前認(rèn)為RA 發(fā)病機(jī)制是由尚未清楚的體內(nèi)外某些抗原，對某些具有敏感性遺傳基因的個體，抗原刺激機(jī)體，引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)而引發(fā)，在RA 發(fā)病過程中細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、microRNA、免疫細(xì)胞及信號通路等因素，都在RA 發(fā)病及病程發(fā)展中起一定作用或相互作用[12]，免疫反應(yīng)的一系列失衡從而引起關(guān)節(jié)局部組織免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等大量堆積，形成滑膜炎、關(guān)節(jié)積液，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致微血管功能障礙，滑膜逐漸肥厚形成病理性血管翳，并逐漸侵蝕軟骨關(guān)節(jié)，造成骨關(guān)節(jié)侵蝕破壞、局部肌肉痙攣變性萎縮等一系列臨床表現(xiàn)[13]。故在RA 發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展中，中醫(yī)和西醫(yī)都認(rèn)為是多種因素在起作用，而國內(nèi)外治療RA 的常用四大類藥物，即非甾類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑，均不能完全控制病情，造成目前全世界RA 治療達(dá)標(biāo)率僅為8.6%～49.0%[14]，正因為RA 發(fā)病機(jī)制及其病理過程復(fù)雜，可能有多種因素在起作用，因此RA臨床上日益重視患者的個體化治療及達(dá)標(biāo)治療[15-17]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)在其治療中強(qiáng)調(diào)辯證論治，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RA 個體化治療的思路，目前各種中藥驗方、中成藥、單味中藥及其活性成分在臨床應(yīng)用非常廣泛，值得臨床重視觀察和研究。

根據(jù)文獻(xiàn)研究，RA 中醫(yī)證候分類及中醫(yī)辨證分型的臨床統(tǒng)計分析，RA 的證候分布特點以風(fēng)寒濕痹型為主，其次為肝腎兩虛型、寒濕阻絡(luò)型、風(fēng)濕熱痹型及痰瘀互結(jié)型，風(fēng)寒濕痹型和肝腎兩虛型為RA 臨床上最常見的辨證分型[18-19]。因此本研究選用了RA 臨床最常見的風(fēng)寒濕阻、肝腎陰虛兩型癥狀患者作為入組對象，而MTX 作為RA 治療臨床一線推薦藥物，為現(xiàn)代西醫(yī)治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床首選用藥[20-21]，故作為本次臨床試驗的對照組，具有一定可信度。本研究結(jié)果提示，觀察的病例中，烏金祛濕酒與對照藥MTX 對于RA 的治療均有效，烏金祛濕灑效果優(yōu)于MTX；可以使RA 患者的關(guān)節(jié)疼痛VAS 評分、晨僵持續(xù)時間、關(guān)節(jié)疼痛腫脹數(shù)降低，提示烏金祛濕酒有一定的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，并臨床療效優(yōu)于MTX。烏金祛濕酒同時能降低患者的ESR、CRP等RA 實驗室活動性指標(biāo)，能一定程度上調(diào)節(jié)免疫指標(biāo)，提示烏金祛濕酒有抑制RA 疾病活動，延緩病情進(jìn)展的作用，且不良反應(yīng)少，顯著減少非甾體抗炎止痛藥的用量，從而減輕聯(lián)合輔助藥物對機(jī)體的毒副作用。

本方中的川烏、草烏為君，祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛；何首烏為臣，補(bǔ)肝腎、益精血；藏紅花為臣，活血化瘀、散郁開結(jié)，針對痹痛的瘀滯和痰飲二邪有很好的作用；金銀花為佐，清熱解毒；甘草為使，緩急止痛、調(diào)和諸藥。方劑中藥性有熱有涼，有溫有寒，補(bǔ)氣活血，使陰陽平衡、氣血順暢，以此應(yīng)對引起“歷節(jié)”“痹證”的風(fēng)寒濕熱主要的外邪，并能補(bǔ)益肝腎不足；并且方劑內(nèi)藥物有的互相配合、增強(qiáng)療效，有的互相制約、防止偏勝，非常符合中醫(yī)“陰平陽秘”“以平為期”的原則，可起到雙向調(diào)節(jié)的作用[22-23]。烏金祛濕酒有可能通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑發(fā)揮其改善RA 臨床癥狀、阻斷RA 病理發(fā)展過程的作用。現(xiàn)代藥理研究表明[24]，川烏、草烏，所含多種生物堿，具有抗炎、鎮(zhèn)痛和祛風(fēng)抗寒作用，符合中醫(yī)理論的散寒、祛風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用；而何首烏、川烏、草烏、甘草均有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。中醫(yī)認(rèn)為久患疾病必將導(dǎo)致正氣虧虛、宗氣不足、脈絡(luò)淤阻，而久痹必然導(dǎo)致本虛標(biāo)實、虛實錯雜、寒濕蘊(yùn)熱，故類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常常存在不同程度的氣血不暢、經(jīng)脈滯澀、肝腎不足的問題。而酒性溫，味辛而苦甘，有溫通血脈、宣散藥力、祛風(fēng)散寒、溫暖腸胃、振奮陽氣、消除疲勞等作用，而且酒是一種良好的半極性有機(jī)溶劑，中藥的各種有效成分都易溶于其中，藥借酒力、酒助藥勢而充分發(fā)揮其功效，烏金祛濕酒中含有補(bǔ)氣血益肝腎、滋陰溫陽、祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的強(qiáng)身之藥物，加上酒本身辛散溫通的功效及其善行藥勢而達(dá)于臟腑、四肢百骸之性，故藥借酒力、酒助藥勢而充分發(fā)揮其功效，提高了臨床療效。RA 的治療需要長時間堅持，以年月計，而中藥湯劑煎制復(fù)雜費時，攜帶服用均不方便，故口服湯藥難以持續(xù)，導(dǎo)致諸多患者不能堅持服用以致放棄治療，嚴(yán)重影響中藥治療RA 的臨床療效。而烏金祛濕酒藥性穩(wěn)定、服用方便，便于儲存，安全有效，本研究觀察結(jié)果提示，烏金祛濕酒能改善RA 患者臨床癥狀、體征，提高RA 患者生活質(zhì)量，降低CRP、RF、ESR等活動性指標(biāo)，并一定程度上調(diào)節(jié)免疫指標(biāo)，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。