張秋洪 陳漢水 岳 岑 馬琪林

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 361000

2016年Lancet雜志發(fā)表的《2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》指出，在我國(guó)腦血管病占疾病病死率的第1位，約占20.1%[1]?！禛lobal stroke statistics》同樣指出，我國(guó)腦卒中的發(fā)病率、患病率、復(fù)發(fā)率、病死率均在逐年增高，中國(guó)卒中經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在不斷提高[2]。急性非致殘性腦血管病[短暫性腦缺血發(fā)作[3](TIA)和輕型卒中[4](NIHSS≤3分)]在腦血管病中最常見[5]，急性非致殘型腦血管病因其“非致殘性”特點(diǎn)，常常出現(xiàn)“救治不及時(shí)、不規(guī)范”等問題[6]。因此，加強(qiáng)對(duì)非致殘性腦血管病的診治及預(yù)防顯得尤為重要。本文對(duì)比分析MRI、SPECT靜息、尼莫地平負(fù)荷后顯像，分析尼莫地平藥物負(fù)荷腦血流灌注成像技術(shù)在非致殘性腦血管病中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2017-01-01—2017-11-01就診于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性非致殘性腦血管病患者共35例，男21例，女14 例；年齡(62.9±2.0)歲；輕型卒中25 例，短暫性腦缺血發(fā)作10例。所有患者均行1.5T或3.0T常規(guī)磁共振(T1、T2、T2-FLAIR、DWI、ADC、MRA)，同時(shí)完善靜息及尼莫地平負(fù)荷SPECT腦血流灌注顯像。收集患者一般資料，包括年齡、性別、血糖、血壓、BMI、血脂、吸煙史、血清同型半胱氨酸。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)伴有以下危險(xiǎn)因素中的1種或以上的TIA或輕型卒中(NIHSS≤3分)患者：年齡≥60歲；肥胖(BMI>24)；高血壓；糖尿??；高甘油三酯(≥2.3 mmol/L)；高低密度脂蛋白(≥4.1 mmol/L)；吸煙史>10 a；高同型半胱氨酸血癥(HCY≥10 μmol/L)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)尼莫地平藥物過敏史；(2)血壓偏低(收縮壓≤100 mmHg和或舒張壓≤80 mmHg)；(3)急性冠脈綜合征；(4)2度及3度房室傳導(dǎo)阻滯、頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過速、病態(tài)竇房結(jié)綜合征)；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)存在其他可影響腦血流情況的癥狀(癡呆、帕金森等)。

1.4方法

1.4.1 試劑與顯像方法：要求腦血流灌注放射性藥物99mTc-雙半胱乙脂(ECD)濃度為1 480～1 850 MBq/mL，劑量740～1 110 MBq/mL，標(biāo)記率>95%，體積<1 mL。

1.4.2 靜息顯像：患者檢查前30 min口服過氯酸鉀封閉脈絡(luò)叢，靜脈埋三通管，視聽封閉10 min后靜脈注入 99 mTc-ECD 740～1 110 MBq(20～30 mCi)。平臥，頭部固定于探頭旋轉(zhuǎn)中心，30～40 min后開始采集圖像，采用平行孔LEGP/LEHR準(zhǔn)直器采集SPECT圖像。采集參數(shù)為3°～6°/幀，15～20 s/幀，矩陣64×64，能峰140 keV。

1.4.3 負(fù)荷成像：靜息狀態(tài)與尼莫地平藥物負(fù)荷SPECT成像時(shí)間間隔1 d，操作步驟：①250 mL生理鹽水中加入1.5 mg尼莫地平；②靜滴速度控制在172 m L/h(約 2.9 mL/min)；③靜脈滴注約20 min后停止輸液，之后立即靜脈注射99m T-ECDc顯像劑20～30 mCi；④注射99m Tc-ECD示蹤劑后30～40 min按靜息成像條件行腦SPECT成像。靜脈滴注尼莫地平期間需監(jiān)測(cè)患者生命體征，在靜脈滴注0、5、10、15、20和30 min時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)量患者的血壓和心率。提前終止靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)過敏反應(yīng)；②血壓明顯降低 (收縮壓較用藥前降低 20 mm Hg以上或<85 mmHg)伴頭暈、惡心、大汗等；③其他未列出的無法耐受的反應(yīng)。

提前終止標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)皮疹及過敏反應(yīng)；②血壓明顯降低(收縮壓較用藥前降低20 mmHg以上或<85 mmHg)伴頭暈、惡心、大汗等；③其他不能耐受的反應(yīng)。

1.5圖像分析應(yīng)用半定量方法對(duì)腦血流灌注成像進(jìn)行對(duì)比分析 35 例患者的負(fù)荷和靜息腦血流灌注差異，同時(shí)與相應(yīng)的 MRI結(jié)果對(duì)比分析。由兩位放射科醫(yī)師判讀影像資料。

1.5.1 陽性標(biāo)準(zhǔn)：MRI陽性，局灶性神經(jīng)功能缺失對(duì)應(yīng)部位上呈高DWI、低ADC 信號(hào)，且責(zé)任灶符合血管區(qū)域分布。SPECT 陽性，在靜息、負(fù)荷腦血流灌注橫斷面圖像上，應(yīng)用感興趣區(qū)(ROI)技術(shù)，選擇雙側(cè)小腦、額、頂、枕、顳葉、基底節(jié)和腦干的最大層面/病變最大層面勾畫各部位感興趣區(qū)(ROI)，應(yīng)用鏡像自動(dòng)生成對(duì)稱部位 ROI。由軟件計(jì)算 ROI的平均放射性計(jì)數(shù)并用來反應(yīng) rCBF，兩側(cè)比值法(病灶側(cè)/鏡像側(cè))計(jì)算病灶區(qū)/鏡像區(qū)>1.1 或<0.9。

1.5.2 局部腦血流量的測(cè)定與CVR評(píng)估：局部腦血流量(rCBF)參考OGASAWARA制定的標(biāo)準(zhǔn)用放射性計(jì)數(shù)來反映[7]，靜息與負(fù)荷像均選擇同一層面，且 ROI大小相同，若負(fù)荷與靜息rCBF差值>0為CVR正常，差值≤0為 CVR 下降。

2 結(jié)果

2.1MRI與尼莫地平負(fù)荷前后SPECT腦血流灌注顯像對(duì)急性非致殘性腦血管病責(zé)任病灶的檢出陽性率比較本組35例患者M(jìn)RI、尼莫地平負(fù)荷前后SPECT顯像檢查結(jié)果見表1。MRI診斷陽性率為45.7%(16/35)，SPECT靜息及尼莫地平負(fù)荷顯像診斷陽性率分別為71.4%(25/35)、91.4%(32/35)。與靜息顯像相比，尼莫地平負(fù)荷SPECT腦血管灌注顯像可增加急性非致殘性腦血管病病灶檢出陽性率(P<0.05)。見圖1。

2.2尼莫地平藥物負(fù)荷前后的SPECT圖像變化比較雙側(cè)對(duì)比各ROI負(fù)荷前后rCBF變化的四種情況：A：CVR減低：靜息時(shí)rCBF 正常，負(fù)荷后減低，共5例；B：CVR減低：靜息時(shí)rCBF 減低，負(fù)荷后降低無明顯改善，共11 例；C 型：CVR減低：靜息時(shí)rCBF 減低，負(fù)荷后降低更明顯，共8例；D 型：CVR正常：靜息時(shí)rCBF 降低，負(fù)荷后改善，共 11 例。對(duì)于患者的CVR正?；驕p低與性別、年齡、血壓、血糖、吸煙史、BMI、LDL-C、CHO、HCY采用Logistic回歸分析。見表2。2組在高血壓、LDL-C、CHO上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2、3。

2.3交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)35例患者中6例新發(fā)腦梗死者腦血流灌注顯像可見對(duì)側(cè)小腦血流灌注減低，但MRI小腦未見明顯異常。見圖4。

2.4尼莫地平不良反應(yīng)發(fā)生率35例患者中2例發(fā)生不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為血壓下降，經(jīng)減慢輸注速度數(shù)分鐘后血壓逐漸平穩(wěn)。

圖1男性，72歲，短暫性腦缺血發(fā)作A、B(靜息)：右額顳頂、基底節(jié)放射性分布較對(duì)側(cè)低；C、D(尼莫地平負(fù)荷后)：缺損區(qū)范圍及程度縮??；E、F(MRI)：未見明顯缺血灶(標(biāo)注處為SPECT成像異常病灶)。

Figure1Male，72years old，transient ischemic attack A，B (resting)：right frontotemporal parietal and basal ganglia have lower radioactive distribution than the contralateral side；C，D (after nimodipine load)：extent of defect area the degree is reduced；E，F(xiàn) (MRI)：no obvious ischemic focus is seen(The marked areas are abnormal lesions of SPECT imaging).

圖2 男性，47歲，輕型卒中 A、B(靜息顯像)：左額顳頂葉放射性分布較對(duì)側(cè)低；C、D(尼莫地平負(fù)荷后)：缺損區(qū)程度及范圍縮??；E、F(MRI)：左顳葉急性腦梗死

圖3 男性，45歲，輕型卒中 A、B(靜息顯像)：左額顳頂、基底節(jié)放射性分布較對(duì)側(cè)低；C、D(尼莫地平負(fù)荷后)：缺損區(qū)明顯擴(kuò)大；E、F(MRI)：左側(cè)放射冠急性腦梗死

圖4 男性，64歲，輕型卒中 A、B：左額顳頂、基底節(jié)放射性分布較對(duì)側(cè)低；C、D：右側(cè)小腦灌注減低；E、F：MRI小腦未見明顯異常

表1 MRI、負(fù)荷顯像前后檢查結(jié)果陽性率

表2 CVR正常組與CVR減低組卒中危險(xiǎn)因素比較

3 討論

急性非致殘性腦血管病因早期不穩(wěn)定和復(fù)發(fā)率高等特征[8]，早期規(guī)范治療對(duì)降低致殘率、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善預(yù)后有著重要作用[9]。TIA、輕型卒中發(fā)病90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)是10%～13%，其中約50%在發(fā)病2 d內(nèi)發(fā)生[10]。急性非致殘性腦血管病中，SPECT 腦血流灌注顯像對(duì)其治療和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)都具有重要指導(dǎo)意義。SPECT 分析方法[11]有定量、半定量和定性分析。OKU等[12]研究證明，與定量分析方法相比，半定量分析方法的小腦比值法、對(duì)側(cè)比值法也可以很好的顯示病灶及腦血管儲(chǔ)備功能。本研究采用半定量分析。

研究表明TIA發(fā)作間期仍存在腦血流灌注異常[13]。腦血流灌注SPECT顯像提示患者的臨床神經(jīng)功能損害程度、TIA 發(fā)作次數(shù)與低灌注區(qū)范圍呈明顯正相關(guān)[14]。OKU等[12]的研究表明SPECT 灌注成像對(duì)腔隙性腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作的檢出率高于MRI。本研究顯示，MRI發(fā)現(xiàn)急性非致殘性腦血管病病灶陽性率45.7%，低于靜息與尼莫地平負(fù)荷腦血流灌注顯像，SPECT灌注成像靜息時(shí)陽性率為71.4%，負(fù)荷后提高至91.4%，證明負(fù)荷前后SPECT腦血流灌注成像顯著提高了急性非致殘性腦血管病的診斷陽性率。本研究中有1例基底節(jié)區(qū)梗死和2 例腦干梗死患者行MRI檢查證實(shí)局部新發(fā)梗死灶，而SPECT 灌注成像未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域明顯放射性計(jì)數(shù)減低，這與Wang等的研究結(jié)果相符[15-16]。原因可能為：大腦灰質(zhì)、小腦的神經(jīng)核團(tuán)血流豐富、腦功能活躍，腦血流顯像劑分布較多，而在以神經(jīng)纖維束為主的白質(zhì)中腦血流顯像劑分布很少，腦干及雙側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)可能是SPECT腦血流灌注顯像的盲區(qū)。

藥物負(fù)荷SPECT試驗(yàn)中，乙酰唑胺負(fù)荷試驗(yàn)在國(guó)外應(yīng)用已成熟[17]，因國(guó)內(nèi)無乙酰唑胺針劑，國(guó)內(nèi)常用的有腺苷、潘生丁藥物負(fù)荷SPECT腦血流灌注試驗(yàn)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。LIU等[18]用腺苷負(fù)荷發(fā)現(xiàn)聯(lián)合靜息及腺苷負(fù)荷試驗(yàn)后的SPECT評(píng)價(jià)腦血流灌注特征，能夠發(fā)現(xiàn)腺苷負(fù)荷腦血流灌注成像(99m)Tc-ECD SPET可以識(shí)別出更多的異常rCBF腦區(qū)。既往有研究[19]將雙密達(dá)莫與乙酰唑胺對(duì)比發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫負(fù)荷腦SPECT可以很好的評(píng)價(jià)腦血流儲(chǔ)備。尼莫地平負(fù)荷試驗(yàn)中，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為顏面潮紅、頭暈、惡心嘔吐，發(fā)生率約 4.17 %，不良事件發(fā)生概率較低。這表明尼莫地平藥物負(fù)荷SPECT腦血流灌注成像具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究35例患者中僅2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為5.71%，表現(xiàn)為血壓下降，且癥狀較輕，減慢輸液速度數(shù)分鐘后血壓平穩(wěn)，無因明顯不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)者，說明尼莫地平負(fù)荷試驗(yàn)安全性高。

本研究利用尼莫地平的擴(kuò)張腦血管作用研究腦血管儲(chǔ)備功能，出現(xiàn)了4種類型：A型，靜息態(tài)血液供應(yīng)尚可，但CVR差；B型，負(fù)荷態(tài)較靜息態(tài)相比rCBF減低無明顯改善，提示CVR差；C型，提示靜息態(tài)血液供應(yīng)及CVR均減低；D型，靜息態(tài)腦血流供應(yīng)減少，但CVR尚可。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓、LDL-C、CHO與腦血管儲(chǔ)備功能下降影響較大。腦內(nèi)各組織對(duì)藥物負(fù)荷試驗(yàn)的不同反應(yīng)提示CVR下降的患者預(yù)后較差[20]。研究表明[21]，CVR下降者發(fā)生卒中或TIA的可能性約為正常人的4倍。LIU等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CVR 受損與顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄程度相比，能夠更好的預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)生。有研究[23]提示，頸動(dòng)脈CVR損傷與頸動(dòng)脈狹窄或閉塞的缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，可能能指導(dǎo)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層。TOMURA等[24]認(rèn)為，靜息rCBF與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度無明顯關(guān)系，而CVR與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度明顯相關(guān)。CVR下降可以早期預(yù)測(cè)缺血性腦血管病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)腦梗死高危人群，及早進(jìn)行干預(yù)[25]。

本研究中6例患者SPECT顯像出現(xiàn)交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)現(xiàn)象(CCD)。CCD 指的是大腦半球腦組織一側(cè)損傷后，其對(duì)側(cè)的小腦半球出現(xiàn)葡萄糖代謝或血流灌注減低的現(xiàn)象。目前尚不明確其確切發(fā)生機(jī)制，其在腦梗死患者中最常見，發(fā)生率為50%～70%[26]。皮質(zhì)-腦橋-小腦(cortical-ponts-cerebellum CPC)纖維束目前被認(rèn)為與CCD的發(fā)生有關(guān)[27]。CPC 傳導(dǎo)通路由大腦額頂葉皮層下傳至同側(cè)腦橋，后從腦橋傳導(dǎo)至對(duì)側(cè)小腦半球。CPC的中斷可導(dǎo)致相應(yīng)的對(duì)側(cè)小腦血流灌注量的減低[28]。CHEN等[29]研究表明CPC的中斷導(dǎo)致對(duì)側(cè)小腦功能障礙。CT及MRI上無法揭示此種現(xiàn)象[30]，這也體現(xiàn)了腦血流灌注SPECT顯像的又一優(yōu)勢(shì)。

綜合分析說明，聯(lián)合尼莫地平負(fù)荷前后腦血流灌注SPECT顯像可提高急性非致殘性腦血管病診斷陽性率，評(píng)估腦血管儲(chǔ)備力，尼莫地平負(fù)荷腦血流灌注顯像安全有效。