鐘志耕 李又佳 黃 燕 吳振梅

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東肇慶 526000

腦梗死發(fā)病率、致殘率和死亡率均較高，治療方法很多，但總體療效尚差強(qiáng)人意。研究證實(shí)血漿纖維蛋白原（FIB）是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降纖藥物可降低FIB， 但不同藥物作用機(jī)理不盡相同， 降纖程度各異， 副作用發(fā)生率也不盡相同（如巴曲酶、降纖酶、安克洛酶等），對(duì)其臨床療效尚存在爭(zhēng)議[1]。巴曲酶是我國(guó)常用的降纖藥，能選擇性作用于血漿FIB，有溶栓及抑制血栓形成作用，可能是腦梗死治療的一種很有發(fā)展前景的方法。本研究選擇2005 年11 月～ 2008 年5 月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者進(jìn)行降纖治療的遠(yuǎn)期預(yù)后及安全性進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組FIB比較（g/L）

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡40 ～75 歲；病程6 ～24h 前循環(huán)腦梗死；癱肢肌力≤4 級(jí)；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)不清者；顱內(nèi)出血或出血性腦梗死；其他出血性疾病史或有出血傾向者；兩周內(nèi)用過(guò)溶栓、降纖或抗凝藥；3 個(gè)月內(nèi)手術(shù)、外傷史；血漿FIB ＜1.0g/L 或血小板＜100×109/mm3；收縮壓≥200mm Hg 或舒張壓≥120mm Hg；孕產(chǎn)婦；惡性腫瘤、嚴(yán)重臟器功能損害或休克；過(guò)敏體質(zhì)。終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）血漿FIB ＜1.0g/L；（2）嚴(yán)重不良反應(yīng)；（3）患方要求退出研究。

選取2005 年11 月～2008 年5 月150 例急性前循環(huán)腦梗死患者，將其隨機(jī)分為巴曲酶組75 例，對(duì)照組75 例，研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。所有研究病例均順利完成隨訪（部分患者隨訪資料通過(guò)電話獲?。?。巴曲酶組：男57 例，女18 例；平均年齡（62.3±8.0）歲；平均病程（13.37±6.53）h；高血壓史者47 例；吸煙史35 例；酗酒史14 例；平均血糖（8.80±2.62）mmol/L；平 均 血 壓（152.52±22.97）/（88.52±10.57）mm Hg；平 均NIHSS 評(píng) 分（7.59±2.88）分；平均FIB（3.75±0.97）。對(duì)照組：男54 例，女21 例；平均年齡（63.6±7.7）歲；平均病程（13.38±5.66）h；高血壓史者38 例；吸煙史29 例；酗酒史18 例；平均血糖（9.41±2.66）mmol/L；平均血壓（149.44±20.51）/（87.73±10.41）mm Hg；平均NIHSS 評(píng)分（8.11±3.07）分；平均FIB（3.77±1.02）。

兩組患者性別、年齡、病程、高血壓史、吸煙史、酗酒史、血糖、血壓、NIHSS 評(píng)分、血漿FIB 等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方案

巴曲酶組首次予0.9%氯化鈉250mL 加巴曲酶（北京托畢西藥業(yè)有限公司，H20031074）10BU 靜脈滴注，第3、5 天則改為5BU，每次滴注1 小時(shí)以上，對(duì)照組則予空的0.9%氯化鈉250mL 靜脈滴注。治療期間若出現(xiàn)病情加重，立即復(fù)查頭CT，如發(fā)生顱內(nèi)出血或顱外出血并發(fā)癥，則按相關(guān)診療常規(guī)治療，同時(shí)不再使用巴曲酶。治療過(guò)程中巴曲酶組禁止合用抗栓以及其他降纖、溶栓藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)

對(duì)評(píng)估者實(shí)行盲法。下述評(píng)價(jià)由不知患者分組情況的醫(yī)生實(shí)施。

1.3.1 療效指標(biāo) 用藥前及首次用藥后第3、5、7 天血漿FIB 定量。6 個(gè)月病死率；第3、6 個(gè)月Barthel 指數(shù)評(píng)分（barthel index，BI）和改良Rankin量表評(píng)分（modified rankin scale，MRS）。明顯依賴生存狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：BI ≤60，殘疾標(biāo)準(zhǔn)：MRS ≥3[2-4]。

1.3.2 不良反應(yīng) 顱內(nèi)、外出血、肝腎功能、藥物過(guò)敏以及死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿FIB比較比較

巴曲酶組治療后血漿FIB 明顯下降，以第5 天時(shí)下降最明顯，第7 天FIB 開始回升，對(duì)照組無(wú)明顯變化，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較

3 個(gè)月明顯依賴生存率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），而6 個(gè)月明顯依賴生存率巴曲酶組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。3 個(gè)月死亡/殘疾率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），而6 個(gè)月死亡/殘疾率巴曲酶組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組安全性評(píng)價(jià)比較

本研究?jī)山M未發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)敏、肝腎功能損傷和癥狀性顱內(nèi)出血，共記錄顱外出血巴曲酶組12 例（其中上消化道出血7 例，尿血4 例，皮膚瘀斑1 例），發(fā)生率16.0%；對(duì)照組4 例（其中上消化道出血3例，尿血1 例），發(fā)生率5.3%，出血經(jīng)相應(yīng)處理均治愈，未造成不良后果。兩組出血率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）。巴曲酶組共死亡3 例，臨床判斷為病情嚴(yán)重所致，與研究藥物無(wú)關(guān)，病死率為4.0%；對(duì)照組死亡2 例，病死率為2.7%，兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表2 兩組明顯依賴生存率比較[%（n/n）]

表3 兩組死亡/殘疾率比較[%（n/n）]

3 討論

腦卒中是我國(guó)第一、世界第二死亡原因，發(fā)病率高居不下，復(fù)發(fā)率亦高，并發(fā)癥多，卒中致殘是因病致貧的主要原因之一，急性腦梗死占腦卒中的69.6%～70.8%，其中大部分為前循環(huán)腦梗死，是目前臨床醫(yī)生上急需解決的重大課題[5-6]。腦梗死時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓或取栓是目前世界公認(rèn)最有效的治療，但大多數(shù)腦梗死患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)已經(jīng)超過(guò)了時(shí)間窗，不能接受溶栓或取栓治療，只有2.4%的患者獲得了溶栓治療[5-7]。所以，對(duì)于大多數(shù)腦梗死患者來(lái)說(shuō)，急需尋找一種改善梗死區(qū)域腦血流，盡可能多的挽救半暗帶腦組織的治療方法，以降低致殘率和死亡率。目前腦梗死治療藥物很多，且不斷有新藥物問(wèn)世，但療效仍不滿意。腦梗死早期血管中的栓子有較強(qiáng)的促進(jìn)血液凝集的作用，使體內(nèi)FIB 水平增高，理論上降纖藥物可以分解FIB，增加纖溶系統(tǒng)活性，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，改善血微循環(huán)，從而控制病情進(jìn)展，改善腦供血[7-10]。其中降纖藥物巴曲酶，是一種從蝮蛇moojeni 亞種蛇毒中經(jīng)生物工程提純的單成份類凝血酶，是一種單鏈糖蛋白，由231 個(gè)氨基酸組成，它除了可降低血漿FIB外，還能阻滯血小板聚集，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，生成組織型纖溶酶原激活物，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，起到間接溶栓、抑制血栓形成的作用。巴曲酶因其出血風(fēng)險(xiǎn)小而在世界多國(guó)廣泛應(yīng)用，但其對(duì)患者預(yù)后的影響各家研究結(jié)果并不一致，多數(shù)研究?jī)H進(jìn)行了近期療效評(píng)價(jià)，沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也較少，故值得進(jìn)一步研究[7-13]。

在本試驗(yàn)中觀察到巴曲酶治療后第3 天和第5 天，巴曲酶組血漿FIB 下降明顯，而在第7 天，即停用巴曲酶2 天后開始回升，證實(shí)巴曲酶降低血漿FIB 效果明確。FIB 的下降反映了機(jī)體血液流變粘度的降低，可使血運(yùn)阻力下降，血流速度可增快，攜氧能力增加，改善腦細(xì)胞的氧供，改善末梢微循環(huán)障礙，對(duì)血栓的形成、溶解有干預(yù)作用[7，10，12-13]。本研究中3 個(gè)月明顯依賴生存率和死亡/殘疾率兩組無(wú)區(qū)別，表明巴曲酶治療前循環(huán)腦梗死并不能如溶栓治療般能迅速有即時(shí)的即刻短期效果，這與Hennerici 等的發(fā)現(xiàn)一致[7-8]。但6 個(gè)月明顯依賴生存率和死亡/殘疾率巴曲酶組均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明盡早給予巴曲酶治療能減少前循環(huán)腦梗死患者遠(yuǎn)期殘疾，改善患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量，故對(duì)于那些錯(cuò)過(guò)時(shí)間窗或因其他原因而不能溶栓治療的前循環(huán)腦梗死患者，盡早使用巴曲酶治療是一個(gè)不錯(cuò)的替代治療方案[14-17]。

從本研究結(jié)果來(lái)看，降纖治療并不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。巴曲酶治療組雖然顱外出血率高于對(duì)照組，但經(jīng)相應(yīng)處理后均治愈，未造成不良預(yù)后，說(shuō)明巴曲酶降纖治療前循環(huán)急性腦梗死可能存在出血風(fēng)險(xiǎn)，必須密切動(dòng)態(tài)觀察，但不必因噎廢食，只要及時(shí)處理，一般不會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后，應(yīng)該說(shuō)還是比較安全[7-9，12-13]。

綜上所述，我們的前瞻性病例隨機(jī)對(duì)照研究顯示巴曲酶能安全有效的降低前循環(huán)腦梗死患者血漿FIB 水平，可有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究的不足之處是沒(méi)有根據(jù)患者血漿FIB 水平分層研究，沒(méi)有納入后循環(huán)腦梗死病例，樣本量也較小，今后的研究中，應(yīng)根據(jù)患者血漿FIB 水平高低分層研究和腦梗死的分型分類研究，進(jìn)行多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，以得出更富有說(shuō)服力的結(jié)論。