錢海，李承業(yè)，華子春,2,3,4**

（1. 中國藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)生物藥物學(xué)院，江蘇 南京 210009；3. 南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210023；4. 江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所/常州南京大學(xué)高新技術(shù)研究院，江蘇 常州 213164）

超重和肥胖已成為人類面臨的一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2016年全球范圍內(nèi)有19億成年人超重[身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）大于 25 kg · m-2]，其中6.5 億人是肥胖患者 [BMI ＞ 30 kg · m-2][1]。肥胖與冠狀動脈疾病、高血壓、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、某些癌癥以及2型糖尿病等疾病直接相關(guān)[2]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（International Diabetes Federation，IDF）的報告，2017年全球有4.22億糖尿病患者，占全球人口的8.5%，預(yù)計到2045年該比例將增至14%[3]。

對于超重或肥胖人群，僅通過飲食和運(yùn)動為基礎(chǔ)的生活方式的改變，很難持續(xù)逆轉(zhuǎn)體質(zhì)量增加。雖然減肥手術(shù)能夠有效減重，但其需要符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，風(fēng)險較高且價格昂貴[4]。治療肥胖的藥物主要通過誘導(dǎo)飽腹感或減少營養(yǎng)素的吸收來發(fā)揮作用[5-6]。這種程度的體質(zhì)量減輕可以有效改善代謝循環(huán)及脂質(zhì)管理。然而，這些療法通常伴有限制其使用的胃腸不良反應(yīng)和心血管效應(yīng)[6]。因此，有必要針對肥胖癥及其并發(fā)癥開發(fā)新的療法，達(dá)到減輕體質(zhì)量、改善糖尿病癥狀、預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和改善心血管健康等目的，并盡可能降低不良反應(yīng)。

本綜述從肥胖癥和糖尿病治療領(lǐng)域的最新研究成果出發(fā)，關(guān)注以胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）為基礎(chǔ)的胃腸激素的肥胖治療方案。總結(jié)GLP-1類似物的結(jié)構(gòu)特征及臨床使用情況，重點(diǎn)介紹基于GLP-1的單分子多重受體激動劑的最新研究進(jìn)展。

1 胰高血糖素樣肽-1的生理學(xué)基礎(chǔ)

GLP-1是一種由小腸L細(xì)胞分泌的內(nèi)源性腸促胰島素激素，內(nèi)源性GLP-1存在2種主要活性形式，分別為GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37）。前胰高血糖素原是多種胃腸激素的前體，其在翻譯后進(jìn)行剪切可得到胰高血糖素（glucagon）和GLP-1等活性多肽[7]。GLP-1受體（GLP-1 receptor，GLP-1R）是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）B類家族的一員。B類家族GPCRs包含葡萄糖依賴性促胰島素肽受體（glucose-dependent insulinotropic peptide receptor，GIPR）、胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）等受體[8]。

GLP-1在胰島、腸神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)，在肺、腎、心臟和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中中度表達(dá)。GLP-1在胰島中發(fā)揮保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，有效控制餐后血糖的作用。因其獨(dú)特的作用機(jī)制，低血糖風(fēng)險大大降低[9]。GLP-1在其他生理系統(tǒng)中的表達(dá)則有抑制食欲，延緩胃排空以及心血管獲益等好處[10]。研究表明，在側(cè)腦室給予GLP-1可劑量依賴性地短暫減少食物攝入量，且該厭食效應(yīng)可被GLP-1R拮抗劑抑制[11]。然而GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺在血漿中會被二肽基肽酶-4（DPP-4）等酶切割而代謝失活，并被腎小球快速濾過清除，導(dǎo)致體內(nèi)半衰期較短，只有1 ～ 2 min。同時，GLP-1屬于多肽類藥物，在胃腸道中易被降解且難穿越腸黏膜，因此需要注射給藥；此外，GLP-1還可能引發(fā)胃腸不適和嘔吐[9]。

2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的臨床應(yīng)用

自2005年艾塞那肽被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市以來，陸續(xù)有多種GLP-1受體激動劑上市（見圖1），分別采取不同的策略克服內(nèi)源性GLP-1的缺陷，表1總結(jié)了已上市的GLP-1受體激動劑的概況。

其中，口服索馬魯肽（semaglutide，Rybelsus?）是索馬魯肽與名為SNAC（sodiumN-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）的小分子吸收增強(qiáng)劑混合構(gòu)成的口服制劑，于2019年9月被FDA批準(zhǔn)上市[12]。其獨(dú)特之處在于，SNAC與索馬魯肽的結(jié)合能夠讓索馬魯肽在胃部被部分吸收。SNAC在胃部的溶解能夠提高局部環(huán)境的pH，不僅能改善索馬魯肽的溶解度，還可以緩沖胃中的酸性環(huán)境，以抵抗胃部肽酶的降解。然而，口服索馬魯肽的口服生物利用度僅1%左右，需1日1片給藥，每片劑量為7或14 mg，且服用前6 h和服用后0.5 h不能進(jìn)食[13]。

相較而言，國內(nèi)GLP-1激動劑的研發(fā)起步較晚，其市場規(guī)模僅約為全球市場規(guī)模的1%。2017年國內(nèi)GLP-1激動劑市場規(guī)模僅4億元。目前6個GLP-1受體激動劑已獲國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)上市（見表1），其中索馬魯肽正在中國上市申請中，阿必魯肽處于臨床試驗(yàn)階段。

3 基于胰高血糖素樣肽-1的單分子多重受體激動劑

代謝性疾病如肥胖和糖尿病等具有并發(fā)性和異質(zhì)性的特點(diǎn)，單一藥物、單一靶點(diǎn)的治療方案的療效有限，通過在單一療法中組合多種代謝通路，則可能實(shí)現(xiàn)多重作用以改善療效[14]。然而，基于多藥組合復(fù)方給藥的方式，藥物開發(fā)和臨床研究歷程相對復(fù)雜。因此，設(shè)計并獲得單個藥物分子在多種受體上具備適當(dāng)平衡的活性成為最佳選擇[15]。與共同施用單一激動劑相比，單分子多重受體激動劑因不同信號通路可被同時激活，從而具有療效最大化、副作用降低、藥動學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[15]。

研究表明，GLP-1受體激動劑與其他不同的胃腸激素共同給藥顯示出促進(jìn)或協(xié)同作用，從而改善血糖控制和減輕體質(zhì)量[16]。目前，許多以GLP-1為基礎(chǔ)的、聯(lián)合其他胃腸激素發(fā)揮促進(jìn)或協(xié)同作用的單分子多重受體激動劑正處于臨床前和臨床開發(fā)階段，且已表現(xiàn)出協(xié)同增效、提高耐受性和改善安全性等益處。

圖 1 已上市胰高血糖素樣肽-1激動劑的結(jié)構(gòu)Figure 1 Structures of GLP-1 agonists commercially available

表 1 已上市胰高血糖素樣肽-1激動劑藥物信息匯總Table 1 Drug information of GLP-1 agonists commercially available

續(xù)表1

3.1 胰高血糖素樣肽-1/胰高血糖素雙重受體激動劑

胰高血糖素是在胰腺中產(chǎn)生胃腸激素，主要作用與胰島素相反，響應(yīng)于空腹或急性低血糖，通過刺激肝臟糖異生和糖原分解升高血糖[17]。同時，胰高血糖素能夠影響機(jī)體代謝和產(chǎn)熱過程。研究表明，外源性給予胰高血糖素能夠減少肝臟三酰甘油（TG）合成并促進(jìn)肝脂解[17]。胰高血糖素的促分解代謝作用和機(jī)體產(chǎn)熱增加作用對肥胖患者有益。此外，急性給予胰高血糖素能適度減少食物攝入[18]。

GLP-1和胰高血糖素的雙重受體激動劑將胰高血糖素的產(chǎn)熱和脂解作用與GLP-1的延緩胃排空作用相結(jié)合以產(chǎn)生顯著的體質(zhì)量減輕作用，并通過GLP-1的促胰島素分泌作用緩沖胰高血糖素的升血糖作用，從而有效控制血糖。許多GLP-1 / 胰高血糖素雙重受體激動劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，已披露的試驗(yàn)結(jié)果顯示，該類激動劑均展示出較好的降低體質(zhì)量和控制血糖的效果[19-20]。

3.1.1 胃泌酸調(diào)節(jié)素 胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin,OXM）由小腸的L細(xì)胞分泌，是內(nèi)源性的單分子GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑。除胰高血糖素序列外，OXM在C末端延伸出8個氨基酸殘基（見圖2）[21]。相比于天然配體，OXM對GLP-1R和GCGR的激動活性降低為原來的近1/100，且對2個受體的激動活性有較大差別；與GLP-1相似，由于DPP-4的降解，OXM的循環(huán)半衰期相對較短，約為12 min[22]。OXM的臨床前研究結(jié)果顯示，與純GLP-1R激動劑相比，OXM能顯著降低體質(zhì)量、食物攝入量和脂肪量[19]。另一項研究顯示，在超重受試者中，OXM的雙靶點(diǎn)激動效應(yīng)導(dǎo)致食物攝入量減少42%[23]。這一內(nèi)源性雙重受體激動劑的活性結(jié)果同樣證明了對2個受體進(jìn)行合適比例的激活，可以發(fā)揮協(xié)同和促進(jìn)血糖控制及減輕體質(zhì)量的作用。

圖 2 內(nèi)源性胃腸多肽結(jié)構(gòu)Figure 2 Structures of endogenous gastrointestinal polypeptides[21-23]

3.1.2 Pegapamodutide Pegapamodutide（LY2944876/TT-401；Eli Lilly/Transition Therapeutics）目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其結(jié)構(gòu)為OXM類似物綴合大分子聚乙二醇（PEG）鏈（見圖3），每周給藥1次。在一項由420名患者參加的臨床研究中，患者被分為6組，分別接受pegapamodutide（10、15、30或50 mg）、艾塞那肽緩釋制劑（2 mg）或安慰劑。結(jié)果顯示，pegapamodutide（30/50 mg）治療組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降幅度（-1.15%和-1.04%）非劣于艾塞那肽（-0.02%和0.09%）治療組；盡管與安慰劑組和艾塞那肽治療組相比，pegapamodutide（30/50 mg）治療組在第12周（-1.87和-1.15 kg）和24周（-1.67和-1.22 kg）時體質(zhì)量下降幅度更大，但其在降低體質(zhì)量方面未體現(xiàn)預(yù)期的優(yōu)勢[24]。

圖 3 Pegapamodutide的結(jié)構(gòu)[24]Figure 3 Structure of pegapamodutide[24]

3.1.3 HM12525A HM12525A（Hanmi Pharm）是利用Lapscovery技術(shù)研發(fā)的雙重受體激動劑，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。其是由GLP-1類似物，以相對分子質(zhì)量為10 000的PEG為連接臂通過Lapscovery技術(shù)與免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，Ig G4）Fc部分二聚體綴合而共同組成的融合蛋白（見圖4），體內(nèi)半衰期得以延長，可每周給藥1次。臨床前研究表明，HM12525A在肥胖和（或）糖尿病動物模型中發(fā)揮有效的體質(zhì)量減輕和血糖控制作用。HM12525A給藥可顯著降低db/db小鼠的血糖水平以及抑制體質(zhì)量增加。正常小鼠的腹腔糖耐量（ipGTT）顯示HM12525A能增加胰島素分泌。身體成分分析顯示，HM12525A的體質(zhì)量減輕由飲食誘導(dǎo)的肥胖（diet-induced obesity, DIO）小鼠中脂肪量減少導(dǎo)致。HM12525A處理后激素敏感性脂肪酶（脂解作用的關(guān)鍵酶）和甘油釋放后的磷酸化顯著增加，表明HM12525A具有刺激脂解作用。這些結(jié)果表明HM12525A的雙重激動介導(dǎo)脂肪細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞中的脂解、能量消耗和胰島素分泌，從而產(chǎn)生抗肥胖和抗糖尿病作用[25]。

圖 4 HM12525A的結(jié)構(gòu)[25]Figure 4 Structure of HM12525A[25]

3.1.4 MEDI0382 MEDI0382（Med Immune）處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，設(shè)計為每天給藥1次。其結(jié)構(gòu)在胰高血糖素的基礎(chǔ)上，將20和24位的谷氨酰胺殘基用不易脫酰胺的氨基酸取代，17位精氨酸殘基用谷氨酸取代以減少蛋白水解，Lys10側(cè)鏈與棕櫚酸偶聯(lián)以促進(jìn)與白蛋白的可逆結(jié)合從而延長血漿半衰期（見圖5）[26]。一項為期41 d的Ⅱa期臨床試驗(yàn)評估了MEDI0382的有效性、安全性和耐受性。51名患者被隨機(jī)分配到MEDI0382治療組（25例）或安慰劑組（26例）。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，MEDI0382治療組患者的葡萄糖耐量更好，并且體質(zhì)量減輕效果更好，第41 d后的體質(zhì)量平均下降3.84 kg，而安慰劑組下降1.70 kg，MEDI0382治療組HbA1c水平下降0.9%，而安慰劑組下降0.6%。然而，與安慰劑組相比，MEDI0382治療組胃腸道疾病和食欲下降發(fā)生率更高（72%，20%vs40%，0）[27]。

3.1.5 ZP2929 ZP2929（Zealand Pharm）目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，每天給藥1次，結(jié)構(gòu)信息未披露。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，與肥胖、糖尿病和胰島素抵抗密切相關(guān)。最新研究揭示了ZP2929對DIO-NASH小鼠模型中代謝參數(shù)和肝病發(fā)展的影響。結(jié)果顯示，與對照組相比，ZP2929組和利拉魯肽組小鼠體質(zhì)量顯著降低，且與利拉魯肽高劑量組相比，ZP2929高劑量組的體質(zhì)量減輕效果更好。此外，ZP2929顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平（U·L-1，低劑量組：39.3±3.1；高劑量組：35.7±1.7；利拉魯肽組：43.3±12.8；空白對照組：148.8±10.1）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，以及肝臟TG和總膽固醇（TC）含量，這意味著ZP2929治療可顯著改善NASH癥狀，說明GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑可能成為NASH患者新的治療選擇[28]。

圖 5 MEDI0382的結(jié)構(gòu)[26]Figure 5 Structure of MEDI0382[26]

3.1.6 MOD-6030 MOD-6030（Prolor Biotech）目前處于臨床前研究階段，其采用可逆的PEGylation技術(shù)開發(fā)長效化OXM，通過2-磺基-9-芴基甲氧基羰基（FMS）連接在N末端，12或30位的Lys殘基上PEG化。注射后，完整的OXM會緩慢釋放，從而延長肽的體內(nèi)作用時間，同時保持其生物活性和通過血腦屏障的能力。最新研究結(jié)果顯示，每天2次注射未經(jīng)修飾的OXM可使食物攝入量減少12%，并使體質(zhì)量減輕16%；而每周僅注射1次MOD-6030可使食物攝入量下降29%，體質(zhì)量減輕28%。身體成分分析證實(shí)，觀察到的體質(zhì)量減輕是由特定的脂肪減少所引起。同時MOD-6030也發(fā)揮出改善葡萄糖耐量、降低非空腹血糖水平的作用。此外，與對照組相比，MOD-6030使終末血漿膽固醇水平顯著降低56%?？赡嫘訮EG化OXM顯著誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕，同時改善每周1次注射后DIO小鼠的血糖控制和脂質(zhì)特征，表明MOD-6030可用于治療肥胖和2型糖尿病[29]。

3.1.7 SP1373 SP1373（VPD-107/ALT-801；Altimmune，EuMederis Pharm，Velocity Pharm）尚處于臨床前研究階段，其結(jié)構(gòu)信息和長效化手段均未披露，每周給藥1次。最新的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，SP-1373的藥動學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定，這有利于減少副作用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，在相同劑量下，SP-1373比索馬魯肽更有效、作用更持久，并且SP-1373的藥效學(xué)曲線顯示逐漸接近正常葡萄糖水平。SP-1373組在3和10 nmol·kg-1劑量下24和120 h后的血糖水平分別為 1.3和 2.1、1.3和 2.3 g·L-1，而 3和 10 nmol·kg-1索馬魯肽組血糖水平分別為2.0和3.9、1.3和2.8 g·L-1。組織學(xué)顯示，SP-1373組小鼠幾乎沒有肝臟脂肪變性，其他治療組脂肪變性適度減少，此外SP-1373組小鼠肝臟質(zhì)量顯著降低。與其他治療組相比，SP-1373組可最大程度地改善NASH癥狀，顯示出其作為NASH潛在新療法的巨大希望[30]。

3.1.8 PSA-OXM PSA-OXM（Xenetic Biosciences，Pharmsynthez）目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，但尚無最新的臨床數(shù)據(jù)更新，其由重組OXM與天然親水聚合物聚唾液酸（PSA）結(jié)合以達(dá)到長效化作用。PSA-OXM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)招募了12名健康志愿者。受試者皮下接受安慰劑或0.25、0.75、1.5 mg·kg-1PSA-OXM，結(jié)果顯示所有劑量的藥物都安全且耐受良好。

3.1.9 CPU-4D CPU-4D為筆者所在課題組研發(fā)，該化合物是以胰高血糖素為基礎(chǔ)開發(fā)的雙重受體激動劑，以半胱氨酸置換胰高血糖素的對應(yīng)氨基酸，并綴合脂肪酸以延長半衰期（見圖6）。DIO小鼠每2天1次給予1 000 nmol· kg-1CPU-4D，為期1個月，觀察到體質(zhì)量減輕和葡萄糖耐受性正?；?，以及胰島素、瘦素和脂聯(lián)素等的血漿代謝參數(shù)的改善。這些研究表明，化合物CPU-4D在降低體質(zhì)量和維持能量消耗方面表現(xiàn)良好，作為預(yù)防、治療肥胖癥和血脂異常的GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑具有強(qiáng)大的臨床潛力[31]。

圖 6 CPU-4D的結(jié)構(gòu)[31]Figure 6 Structure of CPU-4D[31]

3.2 胰高血糖素樣肽-1/葡萄糖依賴性促胰島素肽雙重受體激動劑

葡萄糖依賴性促胰島素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）是由小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌的多肽。由GIPR介導(dǎo)其生理作用，主要為非葡萄糖依賴的促胰島素分泌、增強(qiáng)胰高血糖素分泌、增強(qiáng)脂質(zhì)代謝等[32]。雖然GIPR激動劑的有益作用似乎在2型糖尿病患者的高血糖癥狀中減弱，但研究表明，GIP減弱的促胰島素分泌作用可以在血漿葡萄糖水平恢復(fù)正常一段時間后完全恢復(fù)[33]。這表明共同激動GLP-1R/GIPR可發(fā)揮協(xié)同降血糖作用。Irwin課題組的最初研究表明，GLP-1R激動劑艾塞那肽和GIPR激動劑N-AcGIP的組合可以改善葡萄糖耐量，并減少食物攝入量和減輕體質(zhì)量[34]。在Daousi 課題組的一項研究中，6名健康受試者和6名超重糖尿病受試者均分別接受GLP-1和GIP單獨(dú)或聯(lián)合給藥。結(jié)果顯示，與單獨(dú)給予GLP-1相比，接受聯(lián)合給藥的健康受試者其胰島素分泌水平更高；而接受上述2種給藥方式的超重糖尿病受試者的胰島素分泌處于同一水平，表明聯(lián)合給藥并不過度增強(qiáng)患者的胰島素分泌。[35]?；谝陨显囼?yàn)結(jié)果，GLP-1/GIP雙重受體激動劑有可能產(chǎn)生更優(yōu)異的降糖效果。以下介紹目前在研的GLP-1/GIP雙重受體激動劑研究進(jìn)展。

3.2.1 Tirzepatide（LY3298176） Tirzepatide（Lilly）的Ⅲ期臨床即將進(jìn)行，預(yù)計在2021年結(jié)束。設(shè)計為每周給藥1次。其結(jié)構(gòu)為GIP部分肽序的類似物和艾塞那肽的部分肽序的拼合，并綴合類似索馬魯肽邊鏈的脂肪酸鏈達(dá)到長效化的作用（見圖7）。一項由316名患者參加的為期6個月的Ⅱb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，tirzepatide對2型糖尿病患者顯示出極顯著的降糖和減輕體質(zhì)量的效果：患者的HbA1c水平較基線降低了2.4%，平均體質(zhì)量降低了11.3 kg（12.7%）。將患者隨機(jī)分為安慰劑組，1、5、10、15 mg 4個劑量組和1.5 mg的杜拉魯肽組，均為每周給藥。結(jié)果顯示，tirzepatide15 mg劑量組有77%的患者HbA1c水平低于7%，10 mg劑量組有90%的患者達(dá)到控制指標(biāo)，而杜拉魯肽組和安慰劑組只有55%和12%的患者達(dá)標(biāo)。Tirzepatide的2個高劑量組絕對HbA1c水平下降2.4%、2.0%，顯著高于杜拉魯肽組的1.2%；體質(zhì)量分別下降11.3和8.7 kg，而杜拉魯肽組只降低2.7 kg。但tirzepatide組患者顯示有較大的胃腸道副作用，這些不良事件主要包括惡心（5、10、15 mg治療組發(fā)生率分別為20%、22%、40%）、腹瀉（24%、24%、32%）和嘔吐（8%、16%、26%），大多為輕至重度，且均為一過性反應(yīng)[36-37]。Ⅱ期臨床研究階段，未披露結(jié)構(gòu)信息。臨床數(shù)據(jù)表明，在8和12周時，RG7697治療組患者HbA1c水平分別比安慰劑組顯著降低0.63%和0.96%；盡管12周時體質(zhì)量減輕不顯著，但8周后體質(zhì)量較安慰劑組顯著降低1.8%[38]。在一項為期12周的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病患者用二甲雙胍控制不佳，每天1次皮下注射RG7697 1.8 mg或利拉魯肽1.8 mg（第1周 0.6 mg, 第 2周 1.2 mg，第 3 ～ 12周 1.8 mg），每天1次皮下施用，定期收集數(shù)據(jù)。與安慰劑組相比，RG7697治療組患者血糖控制顯著改善且體質(zhì)量減輕，一系列脂質(zhì)參數(shù)和瘦蛋白中的總膽固醇均顯著降低。結(jié)果表明RG7697治療耐受良好，顯示了較好的安全性[39]。

圖 7 Tirzepatide的結(jié)構(gòu)[36]Figure 7 Structure of tirzepatide[36]

3.2.3 ZP-DI-70 ZP-DI-70（Zealand Pharm），結(jié)構(gòu)信息未披露，設(shè)計為1周給藥1次。最新研究在小鼠和猴中進(jìn)行了藥動學(xué)表征，給藥后的終末半衰期分別估計為17和68 h。在小鼠中研究了ZP-DI-70對體質(zhì)量和血糖控制的影響。結(jié)果顯示，ZP-DI-70可劑量依賴性地減少DIO小鼠的體質(zhì)量，在1和3 nmol · kg-1劑量下給藥3周后相對體質(zhì)量分別減輕4%和13%。此外，在糖尿病db/db小鼠ipGTT實(shí)驗(yàn)中，5 nmol·kg-1ZP-DI-70能顯著降低血糖水平[40]。這些結(jié)果表明，與現(xiàn)有療法相比，ZP-DI-70作為治療2型糖尿病有希望的候選藥物具有優(yōu)異的體質(zhì)量降低效果。該化合物的藥動學(xué)特征進(jìn)一步表明ZP-DI-70可實(shí)現(xiàn)方便的每周1次治療。

3.3 胰高血糖素樣肽-1/葡萄糖依賴性促胰島素肽/胰高血糖素三重受體激動劑

各類GLP-1/胰高血糖素和GLP-1/GIP雙重受體激動劑的成功研發(fā)，引發(fā)了對同時激動3種靶受體的單個分子的研究。GLP-1的食欲抑制作用、GIP的脂肪分解作用及胰高血糖素的熱量消耗作用結(jié)合起來可以提供協(xié)同的減輕體質(zhì)量作用。此外，GLP-1和GIP可共同發(fā)揮促胰島素釋放作用以達(dá)到調(diào)控血糖的作用。GLP-1和胰高血糖素都來源于胰高血糖素原前體，GIP分子與GLP-1和胰高血糖素的N末端具有極高的同源性，而3個分子的N末端均為受體與配體親和結(jié)合的部位，這為GLP-1/胰高血糖素/GIP三重受體激動劑的猜想與設(shè)計提供了基礎(chǔ)。三重受體激動劑的研發(fā)起步較晚，目前僅少數(shù)進(jìn)行到臨床研究階段，以下討論一些在研的三重受體激動劑。

3.3.1 Triagonist 首個三重受體激動劑由Richard Di Marchi和Matthias Tsch?p課題組研發(fā)，其從前期工作中已經(jīng)驗(yàn)證具有GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動活性的序列開始，逐步引入GIP殘基以引入GIP的激動活性（見圖8），同時不破壞GLP-1/胰高血糖素的激動活性，并且相對于3個天然肽具有更高效能[41]。該肽序在位置2處（黃色部分所示）用Aib殘基取代以防止DPP-4酶切；在位置10處（紅色部分所示）以Lys連接C16棕櫚酸以延長體內(nèi)作用時間。體外激動活性實(shí)驗(yàn)以及各受體基因缺陷鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對3種受體的激動活性。在DIO小鼠試驗(yàn)中，每天皮下注射3 nmol·kg-1的三重受體激動劑，為期20 d，使小鼠體質(zhì)量減輕了26.6%，且身體成分分析為脂肪量的減少[41]。此外，三重受體激動劑可有效控制血糖，改善葡萄糖耐量，提高胰島素敏感性。三重受體激動劑還降低了肝脂質(zhì)含量，這對于患有脂肪肝疾病和NASH的患者是有益的[41]。

圖 8 Triagonist的結(jié)構(gòu)[41]Figure 8 Structure of triagonist[41]

3.3.2 HM15211 Hanmi Pharm也開發(fā)了一種三重受體激動劑HM15211，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。其結(jié)構(gòu)為胰高血糖素類似物，并通過柔性PEG化接頭與人免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）Fc片段偶聯(lián)延長半衰期，但具體的肽序結(jié)構(gòu)未披露（見圖9）。HM15211在NASH和血脂異常的動物模型中顯示出治療潛力。研究顯示，該化合物比單獨(dú)使用利拉魯肽更大程度地降低了DIO小鼠的體質(zhì)量，并且還改善了脂質(zhì)代謝和肝脂肪變性[42]。另一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)顯示，HM15211在肥胖的成年人群中安全且耐受良好，心率、血壓、心電圖、體格檢查和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯變化。目前無受試者停止研究，且無因藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。HM15211的血漿濃度在31.20 ～ 68.08 h達(dá)到其峰值水平，終末半衰期為72.09 ～ 142.10 h[43]?？傊?，單劑量的HM15211耐受性良好，顯示適合每周給藥的藥動學(xué)曲線，隨后將對NASH肥胖患者進(jìn)行臨床研究。

圖 9 HM15211的結(jié)構(gòu)[42]Figure 9 Structure of HM15211[42]

3.3.3 Syn-GIP-ZP Wang等[44]通過將GLP-1 / 胰高血糖素雙重受體激動劑ZP2929肽鏈部分類似物與GIP類似物分別融合到名為Synagis的人免疫原性低的抗體的重鏈和輕鏈中得到Syn-GIP-ZP，該化合物在3種受體的體外激動活性實(shí)驗(yàn)中均顯示出平衡且有效的活性。但目前沒有更多的臨床前實(shí)驗(yàn)證明其活性。該化合物更多的意義是，提供了一種可以將結(jié)構(gòu)不相關(guān)的肽融合在一起的方法，此方法通過與更大的生物分子融合，增加了合成靈活性，并改善了藥動學(xué)性質(zhì)。

3.3.4 YAG-glucagon YAG-glucagon由 V. A. Gault課題組研發(fā)，目前處于臨床前研究階段。其結(jié)構(gòu)以人胰高血糖素為基礎(chǔ)，其氨基酸取代基與GIP序列中的關(guān)鍵位置對應(yīng)。一項臨床前研究表明，YAG-glucagon在體外可增加胰島素分泌，在受體激動活性實(shí)驗(yàn)中對3種受體均顯示激動活性。在小鼠中急性注射YAG-glucagon后，血漿葡萄糖水平顯著降低，且胰島素濃度增加。在DIO小鼠中，每天2次施用YAG-glucagon持續(xù)14 d可降低血糖并增加血漿胰島素濃度[45]。

4 展望

截至目前，大多數(shù)代謝性疾病的治療藥物一直專注于單獨(dú)療效的單一分子靶點(diǎn)或各種單一靶點(diǎn)藥物的復(fù)方制劑，然而這些策略并未取得令人滿意的結(jié)果。過去15年里，GLP-1R激動劑為糖尿病和肥胖癥患者提供了有效和安全的治療方法，對2型糖尿病患者的治療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。與胰島素相比，GLP-1R激動劑具有更大的安全性窗口，但其臨床療效并不能完全滿足代謝紊亂病人的需求，為此，將GLP-1的益處與其他胃腸多肽激素的特性相結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)理想的治療目標(biāo)。

目前多重受體激動劑的研究如火如荼，筆者認(rèn)為，多重受體激動劑發(fā)揮療效的關(guān)鍵在于各受體之間合適的激動比例，以發(fā)揮出協(xié)同促進(jìn)的血糖控制、體質(zhì)量減輕以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能。另一方面，長效多重受體激動劑不僅顯示出更穩(wěn)定的藥動學(xué)性質(zhì)，且在患者順應(yīng)性上有極大優(yōu)勢，而各種延長多肽半衰期的手段也各有利弊，因此也需要通盤考量?？偟膩碚f，以GLP-1為基礎(chǔ)的多重受體激動劑很可能為糖尿病和肥胖癥提供極具希望的新一代療法。