許群英，蒙以良，黃升武

百色市人民醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000

肺癌是一種在世界范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤，其病死率居中國(guó)城鎮(zhèn)人口惡性腫瘤的第1位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%，主要由電離輻射、遺傳、大氣污染、職業(yè)和環(huán)境接觸、吸煙和既往肺部感染等因素引起，包括大細(xì)胞癌、腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。相關(guān)研究表明，約80%的NSCLC患者確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率較低[2]。與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC的最主要特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分裂慢、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散較晚[3]。放療是目前臨床治療NSCLC的重要手段[4]；而放射性肺損傷是乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤患者放療過程中出現(xiàn)的一種重要并發(fā)癥[5-6]。由于NSCLC的病死率較高，因而研究者對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面進(jìn)行了大量的研究，并取得了一定的成效。但目前關(guān)于NSCLC放療療效與并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系尚未明確。本研究采取控制單一變量的方法對(duì)Ⅲ/Ⅳ期非手術(shù)NSCLC患者行高劑量大分割放療的臨床療效與劑量學(xué)參數(shù)及放射性肺損傷的相關(guān)性進(jìn)行研究，旨在為臨床NSCLC的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2018年1月百色市人民醫(yī)院收治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者103例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；②無(wú)放療、化療等抗腫瘤治療史；③對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有高血壓等慢性疾病者；②患有精神疾病者；③妊娠期女性；④過敏體質(zhì)者；⑤中途退出本研究者。103例NSCLC患者中，男78例，女25例；年齡35～87歲，平均（58.3±19.8）歲；腺癌49例，腺鱗癌4例，鱗狀細(xì)胞癌50例；Ⅲa期15例，Ⅲb期37例，Ⅳ期51例。

1.2 治療方法

手術(shù)治療前對(duì)所有患者采用AquilionTM VISION型計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）進(jìn)行平掃定位，由醫(yī)師進(jìn)行靶區(qū)勾畫，于縱隔窗和肺窗勾畫大體腫瘤體積，其最主要特征是淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≥1.0 cm，或一站之內(nèi)含有3個(gè)及以上淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≥0.5 cm的淋巴結(jié)。臨床靶體積為大體腫瘤體積外擴(kuò)0.7 cm；計(jì)劃靶體積為臨床靶體積上下外擴(kuò)1.0 cm，左右前后各外擴(kuò)0.5 cm。采用6 MV-X線對(duì)患者進(jìn)行照射治療，先照射40 Gy，共20次，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次；該階段治療完成后，采用縮野或原野繼續(xù)照射80 Gy，共32次，每次2.5 Gy，每天2次，之間間隔6 h，每周治療5次。95%以上的處方劑量包含大體腫瘤體積和臨床靶體積，90%以上的處方劑量包含98%～100%的計(jì)劃靶體積。放射治療之前、期間及之后，每1～3個(gè)月復(fù)查一次胸部CT，并采集患者的臨床癥狀、肺部功能等指標(biāo)，評(píng)估患者的放射性肺損傷情況。劑量限制：脊髓最大劑量＜45 Gy；心臟V30＜40%；雙肺 V30＜20%，V20＜30%，V5＜65%；臂叢神經(jīng)最大劑量＜65 Gy；食管平均劑量＜35 Gy。所有操作均由具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并記錄患者的年齡、身高、體重、病程、性別等基本信息，詳細(xì)記錄處方劑量、大體腫瘤體積、計(jì)劃靶體積、平均肺劑量以及患者的放射性肺損傷分級(jí)情況等。

根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)放射性肺炎進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)，無(wú)變化；1級(jí)，勞累時(shí)呼吸困難或輕度干咳；2級(jí)，稍活動(dòng)即呼吸困難，但是休息時(shí)呼吸正常，或持續(xù)性咳嗽，需使用麻醉性止咳藥；3級(jí)，間斷吸氧或需要類固醇藥物治療，重度咳嗽，麻醉性止咳藥物無(wú)效，或休息時(shí)呼吸困難；4級(jí)，持續(xù)吸氧或輔助通氣治療，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸功能不全。根據(jù)放射性肺纖維化的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)放射性肺纖維化（肺基底、胸膜下出現(xiàn)蜂窩肺、肺結(jié)構(gòu)扭曲、網(wǎng)格狀陰影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、毛玻璃影等）進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)，肺部有微小的放射影像學(xué)改變，雙基底部變化或出現(xiàn)斑塊，影像學(xué)檢查肺部變化占整個(gè)肺部的1/4；2級(jí)，肺部出現(xiàn)雙基底狀改變或者出現(xiàn)斑塊，影像學(xué)檢查肺部變化占整個(gè)肺部的1/4～1/2；3級(jí)，肺部出現(xiàn)廣泛性實(shí)變或者浸潤(rùn)，或肺部密度增高，影像學(xué)檢查肺部變化占整個(gè)肺部的1/2～2/3；4級(jí)，影像學(xué)檢查肺部纖維化占肺部2/3以上，肺部呈蜂巢狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；采用Spearman相關(guān)分析對(duì)大體腫瘤體積、計(jì)劃靶體積與劑量體積的相關(guān)性進(jìn)行分析；采用Logistic多元回歸分析對(duì)劑量學(xué)參數(shù)與NSCLC患者放射性肺損傷的關(guān)系進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放射性肺損傷發(fā)生情況

103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現(xiàn)放射性肺炎，1級(jí)35例（34.0%）、2級(jí)28例（27.2%）、3級(jí)8例（7.8%）、4級(jí)2例（1.9%）；49例患者出現(xiàn)放射性肺纖維化，1級(jí)24例（23.3%）、2級(jí)18例（17.5%）、3級(jí)6例（5.8%）、4級(jí)1例（1.0%）。

2.2 不同臨床特征NSCLC 患者放射性肺炎發(fā)生情況的比較

男性NSCLC患者放射性肺炎的發(fā)生率高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但不同年齡、治療方式、臨床分期、腫瘤位置NSCLC患者放射性肺炎的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.3 劑量學(xué)參數(shù)與NSCLC 患者放射性肺損傷的關(guān)系

Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，V5與NSCLC患者發(fā)生≥3級(jí)放射性肺炎有關(guān)（P＜0.05）；V5、V20、V30和平均肺劑量與NSCLC患者發(fā)生≥2級(jí)放射性肺炎有關(guān)（P＜0.05）；V5、V10、V20、平均肺劑量、大體腫瘤體積和計(jì)劃靶體積與NSCLC患者發(fā)生≥1級(jí)放射性肺炎有關(guān)（P＜0.05）。大體腫瘤體積和計(jì)劃靶體積與NSCLC患者發(fā)生≥2級(jí)放射性肺纖維化有關(guān)（P＜0.05）。（表2、表3）

表1 不同臨床特征NSCLC患者放射性肺炎發(fā)生情況的比較（n=103）

表2 103例NSCLC患者放射性肺炎發(fā)生與劑量學(xué)參數(shù)的關(guān)系[χ2值（P值）]

表3 103例NSCLC患者放射性肺纖維化發(fā)生與劑量學(xué)參數(shù)的關(guān)系[χ2值（P值）]

2.4 大體腫瘤體積、計(jì)劃靶體積與劑量體積的相關(guān)性分析

NSCLC患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關(guān)（P＜0.05）；計(jì)劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關(guān)（P＜0.05）。（表4）

表4 大體腫瘤體積、計(jì)劃靶體積與劑量體積的相關(guān)性

3 討論

近年來(lái)，關(guān)于放射性肺損傷發(fā)病率的研究結(jié)果各有不同，但均顯示出較高水平。放射性肺損傷的影響因素較多，包括腫瘤位置、臨床分期、性別、年齡等。目前，放射性肺損傷的預(yù)測(cè)因素尚未明確，研究顯示，生物學(xué)因素、劑量學(xué)參數(shù)和臨床因素等均與放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。正常肺部組織接受的照射劑量是放射性肺損傷發(fā)生的主要影響因素[10]。在對(duì)NSCLC治療方案的可行性和安全性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，需要綜合考慮V20、V30和平均肺劑量[11-12]。放射性肺損傷是機(jī)體的一種類似于自身免疫反應(yīng)的疾病[13]。關(guān)于照射劑量與放射性肺損傷的關(guān)系目前尚未明確，有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發(fā)生無(wú)直接關(guān)聯(lián)[14]；但是也有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發(fā)生有著密切的關(guān)系，同時(shí)提出大劑量小體積的照射效果優(yōu)于小劑量大體積照射[15]。V10和V13是預(yù)測(cè)放射性肺損傷發(fā)生的最有效指標(biāo)[16]。清楚嚴(yán)格地限制劑量學(xué)參數(shù)對(duì)規(guī)范低劑量照射體積尤為重要，這也是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)護(hù)人員研究的方向和重點(diǎn)。

人體正常的肺部組織在受到一定劑量體積的放射后會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，這成為制約提高肺癌患者靶區(qū)照射劑量的最大因素，嚴(yán)重的放射性肺損傷能夠?qū)е翹SCLC患者治療效果明顯下降，從而抵消放射性治療帶來(lái)的好處。本研究結(jié)果顯示，103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現(xiàn)放射性肺炎，且男性放射性肺炎的發(fā)生率明顯高于女性。V30是目前預(yù)測(cè)放射性肺損傷發(fā)生的重要指標(biāo)。相關(guān)研究指出，V5與NSCLC患者1～3級(jí)放射性肺損傷的發(fā)生有關(guān)，V10與NSCLC患者≥1級(jí)放射性肺損傷的發(fā)生有關(guān)[17-18]；推測(cè)肺部對(duì)照射劑量高度敏感，低劑量大體積照射可能是造成NSCLC患者放射性肺損傷的主要原因，而V5、V20、V30、V10均可能作為NSCLC患者放射性肺損傷的預(yù)測(cè)因子。放療能夠殺滅腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，但是也會(huì)對(duì)患者的正常組織細(xì)胞造成損傷，適行調(diào)強(qiáng)放療是從多個(gè)不同的方向?qū)颊卟∽儾课贿M(jìn)行照射，在高劑量靶區(qū)三維適行上效果更好，從而降低患者正常組織的損傷率。本研究結(jié)果顯示，NSCLC 患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關(guān)（P＜0.05），計(jì)劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關(guān)（P＜0.05）；表明正常肺部受照射體積隨著照射體積的增大而增大，臨床靶體積外擴(kuò)為計(jì)劃靶體積時(shí)，可以控制患者器官移動(dòng)，同時(shí)減少擺位誤差，從而減小計(jì)劃靶體積的范圍，降低患者放射性肺損傷的發(fā)生率，與相關(guān)研究結(jié)果一致[19-21]。

綜上所述，放射治療中劑量體積與放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān)，治療過程中需要綜合考慮V5、V20、V30和平均肺劑量等指標(biāo)參數(shù)，制訂詳細(xì)優(yōu)化的放療計(jì)劃，降低NSCLC患者放射性肺損傷的發(fā)生率。