童玫瑰，查名寶，許林利

蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，安徽 蕪湖 241000

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均居首位的一類惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）所占比例超過 80%[1]，且75%以上患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì)[2]。因此，化療已成為晚期NSCLC的主要治療手段[3]。目前，晚期NSCLC的一線化療方案是以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物，但患者生存情況不理想，生存時(shí)間較短[4]，且胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)較多，患者耐受性較差[5]。近年來研究顯示，中醫(yī)藥在晚期NSCLC治療中的作用和效果較為明顯，通過專方專藥、辨證論治，能夠輔助化療顯著改善患者的治療效果，提高生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)[6-7]。本研究對(duì)養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期NSCLC的療效進(jìn)行分析，以期為NSCLC的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2018年1月蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診為NSCLC；③TNM分期[8]為Ⅲb～Ⅳ期；④存在至少1個(gè)可測量腫瘤病灶，常規(guī)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）測量腫瘤直徑≥20 mm，螺旋CT測量腫瘤直徑≥10 mm；⑤符合化療指征；⑥卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）≥60分，預(yù)期生存期超過3個(gè)月；⑦未接受過化療治療；⑧患者依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②合并未被控制的嚴(yán)重急、慢性感染者；③合并嚴(yán)重心臟病、肝腎功能損傷及造血系統(tǒng)異常，無法耐受化療者；④有精神類疾病或認(rèn)知障礙，無法配合治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將80例晚期NSCLC患者分為觀察組和對(duì)照組各40例。兩組患者的性別、年齡和TNM分期等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有研究對(duì)象及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組NSCLC患者的基線特征

1.2 中醫(yī)辨證

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]辨證本病為氣虛、氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、痰濕血瘀、氣滯血瘀和陰陽兩虛等證型。

1.3 治療方法

對(duì)照組采用含鉑類化療方案治療，包括吉西他濱+順鉑方案（GP）、培美曲塞+順鉑方案（AP）、多西他賽+順鉑方案（DP）及其他含鉑類方案等。觀察組在含鉑類化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰清熱方治療，養(yǎng)陰清熱方組方：生地黃20 g、麥冬10 g、紫苑10 g、北沙參10 g、龍葵20 g、射干10 g、川貝母9 g、半枝蓮30 g、白茅根20 g、仙鶴草20 g、杏仁10 g、甘草9 g、炙杷葉10 g，上述藥材加水煎煮2次，頭煎加水 400 ml，取汁 150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1劑。兩組患者均以21天為1個(gè)治療周期，共連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[10]進(jìn)行療效判價(jià)：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)4周及以上；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用KPS[11]評(píng)價(jià)患者治療前后的生存質(zhì)量，總分為100分，評(píng)分越高表示患者健康狀況越好，生存質(zhì)量越高。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]對(duì)患者治療前后的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，主要為胸悶、胸痛、咳嗽、痰多色白、神疲乏力、納差、汗出、便溏等癥狀，各癥狀按照無、輕、中、重度4個(gè)等級(jí)分別計(jì)為0～3分，中醫(yī)證候積分為各癥狀評(píng)分相加之和。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物檢測 兩組患者均于治療前后清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，3500 r/min離心10 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存待測，采用電化學(xué)發(fā)光檢測法和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）和糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）定量測定試劑盒檢測血清CEA、CA125的表達(dá)水平。

1.4.4 不良反應(yīng) 參照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[12]統(tǒng)計(jì)和評(píng)估藥物治療期間兩組患者的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

80例患者均順利完成治療，無脫落和終止病例。觀察組患者的ORR和DCR分別為47.5%（19/40）和87.5%（35/40），均高于對(duì)照組患者的25.0%（10/40）和67.5%（27/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組NSCLC患者的臨床療效

2.2 KPS 和中醫(yī)證候積分的比較

治療前兩組患者的KPS和中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS均較本組治療前升高，中醫(yī)證候積分均較本組治療前下降；觀察組患者的KPS高于對(duì)照組患者而中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組NSCLC患者治療前后KPS和中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表3 兩組NSCLC患者治療前后KPS和中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=40） 對(duì)照組（n=40）KPS治療前65.73±4.2566.22±3.97治療后79.68±4.51a b72.24±4.08a中醫(yī)證候積分 治療前27.56±2.2328.35±2.07治療后9.45±1.19a b15.63±1.24a

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的血清CEA和CA125表達(dá)水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表4 兩組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=40） 對(duì)照組（n=40）CEA（μg/L） 治療前13.76±2.2913.54±2.48治療后6.34±1.53a b9.42±1.86a CA125（kU/L） 治療前60.24±6.3559.57±7.43治療后20.36±3.42a b32.21±5.73a

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低和血小板降低不良反應(yīng)發(fā)生率分別為32.5%（13/40）、15.0%（6/40）和12.5%（5/40），均低于對(duì)照組患者的 55.0%（22/40）、30.0%（12/40）和 37.5%（15/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.043、0.032、0.010，P＜0.05）；兩組患者的肝腎功能異常、心功能異常和神經(jīng)損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組NSCLC患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

《2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)》數(shù)據(jù)顯示，肺癌是中國病死率居首位的惡性腫瘤，發(fā)病率在男性中居首位，女性中居第二位[13]。肺癌因早期癥狀較少，被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于中晚期或伴隨轉(zhuǎn)移，難以通過手術(shù)或放化療治愈，因其高發(fā)病率和病死率，肺癌已成為嚴(yán)重威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，其中，NSCLC占絕大多數(shù)[1-2]。肺癌在祖國醫(yī)學(xué)中歸屬于“肺積”“咳嗽”“咳血”和“胸痛”等范疇，病機(jī)可歸納為正氣不足、臟腑失調(diào)以致機(jī)體氣血陰陽失衡、素體虛弱、邪氣入侵而致病[6]。肺癌為本虛標(biāo)實(shí)證，虛證以氣血陰陽虛損為主，實(shí)證則表現(xiàn)為痰濁瘀血互結(jié)于胸，故可認(rèn)為痰瘀是本病的病理基礎(chǔ)[14-15]，治療易以養(yǎng)陰清肺、祛瘀散結(jié)為基本治則。

養(yǎng)陰清熱方為蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科協(xié)定方，臨床輔助化療治療肺癌多年且療效顯著。配方中生地黃、麥冬和北沙參為常用養(yǎng)陰藥，配伍紫苑，主養(yǎng)陰生津、潤肺止咳。龍葵、射干和半枝蓮為臨床治療腫瘤常用藥，三藥配伍功效清熱解毒、化瘀散結(jié)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，龍葵提取物澳洲茄堿能夠顯著抑制人肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死[16-17]。也有研究證實(shí)，低濃度龍葵堿可通過調(diào)控微小RNA-138和局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）表達(dá)，增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性[18]。射干提取物被報(bào)道可有效抑制肺癌細(xì)胞的錨定非依賴性生長和侵襲能力，具有良好的抗肺癌應(yīng)用價(jià)值[19]。半枝蓮提取物可通過下調(diào)凋亡抑制基因（survivin）和上調(diào)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase 3）的表達(dá)水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制人肺癌A549細(xì)胞株生長[20]。方中白茅根、仙鶴草配伍，清熱涼血、收斂止血；川貝母、杏仁、甘草、炙杷葉合用，清肺化痰、止咳平喘；以上諸藥合用，共奏養(yǎng)陰清熱、潤肺止咳、祛瘀散結(jié)之功效。

近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療各種惡性腫瘤能明顯提高療效、穩(wěn)固病灶，改善患者的生存質(zhì)量并減少化療不良反應(yīng)。王麗麗等[21]對(duì)比了清肺合劑聯(lián)合化療（去甲長春花堿+順鉑）較單純化療對(duì)NSCLC的治療效果，結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合化療可顯著增強(qiáng)患者免疫功能，改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。鮑卓和何映月[22]探討了GP化療方案聯(lián)合參芪扶正注射液治療老年晚期NSCLC的臨床效果及對(duì)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群和腫瘤標(biāo)志物的影響，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單純化療組能夠顯著增強(qiáng)療效，患者細(xì)胞免疫功能和腫瘤標(biāo)志物水平亦顯著改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR和DCR均高于對(duì)照組患者（P＜0.05）；KPS高于對(duì)照組患者而中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組患者（P＜0.05）；血清CEA和CA125水平均低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。治療期間，觀察組患者的胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低和血小板降低不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。兩組患者的肝腎功能異常、心功能異常和神經(jīng)損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期NSCLC能夠顯著增強(qiáng)單純鉑類化療方案的臨床療效，改善患者的生存質(zhì)量，降低外周血腫瘤標(biāo)志物水平，并在一定程度上降低不良反應(yīng)。