龍霞　唐昭喜　向明鈞

[摘要]動脈粥樣硬化是糖尿病及腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，炎性反應(yīng)在其發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。其中，外周血的血小板與淋巴細胞比值（PLR）和單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）作為一項新興的炎性指標(biāo)，在預(yù)測糖尿病和腦梗死患者的發(fā)病、病情程度及預(yù)后等方面具有重要作用。本文就外周血的PLR、MLR與2型糖尿病及急性腦梗死的相關(guān)性進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]血小板與淋巴細胞比值;單核細胞與淋巴細胞比值;2型糖尿病;急性腦梗死;動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（b）-0036-04

[Abstract] Atherosclerosis is the main pathological basis of diabetes mellitus and cerebrovascular diseases， and inflammatory reaction plays a key role in its process of the disease. Among them， platelet to lymphocyte ratio （PLR） and monocyte to lymphocyte ratio （MLR） in peripheral blood， as a new inflammatory indicators， play an important role in predicting the onset， degree， prognosis and other aspects for patients with diabetes mellitus and cerebral infarction. The progress of the correlation between PLR， MLR in peripheral blood and type 2 diabetes mellitus and acute cerebral infarction is reviewed in this article.

[Key words] Platelet to lymphocyte ratio; Monocyte to lymphocyte ratio; Type 2 diabetes mellitus; Acute cerebral infarction; Atherosclerosis

糖尿病是危害全球健康的主要疾病，預(yù)計2045年將高達6.93億[1]，其中以2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）為主。糖尿病是腦血管病的主要危險因素，合并腦卒中是非糖尿病患者的1.5～6.0倍，且神經(jīng)功能損傷更重、發(fā)病年齡更小、致殘率更高、病死率更大、預(yù)后更差[2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）占我國腦卒中發(fā)病率的69.6%～70.8%[3]，病死率在發(fā)展中國家位居第二位[4]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是T2DM和ACI發(fā)病的基礎(chǔ)，炎癥和炎性因子在AS的進展中起著關(guān)鍵作用。本文就外周血的血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）與T2DM及ACI的相關(guān)性進展作一綜述。

1外周血的PLR、MLR的意義

PLR和MLR是血常規(guī)中血小板和單核細胞分別與淋巴細胞的比值，與單一細胞相比，能更準(zhǔn)確地反映機體的炎癥情況。血小板在斑塊發(fā)育、破裂以及血栓形成等過程中扮演著重要角色。淋巴細胞是一種免疫細胞，當(dāng)機體處于應(yīng)激狀態(tài)時可使其減少。單核細胞可衍生成巨噬細胞，在免疫防御中發(fā)揮重要作用。因此，PLR反映了機體炎癥、免疫及凝血等多方面的作用[5]，是炎癥和血栓形成過程的新指標(biāo)，MLR是機體炎癥與免疫相結(jié)合的指標(biāo)。最初PLR、MLR用于預(yù)測惡性腫瘤的預(yù)后，近年來PLR、MLR與心腦血管疾病的研究受到研究者的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)PLR、MLR對其發(fā)病及預(yù)后等方面具有較高的預(yù)測價值[6]。

2 PLR、MLR與AS的關(guān)系

2.1血小板與AS

血小板包括α顆粒、致密顆粒和溶酶體三種物質(zhì)，其包含了蛋白質(zhì)和血小板發(fā)揮功能所必需的化合物，α顆粒可分泌大量的炎癥和免疫調(diào)節(jié)因子[7]，其中包括趨化因子。CXCL4和CXCL7等趨化因子參與單核細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞的募集，調(diào)節(jié)它們的活化和分化并控制其增殖和凋亡，從而在AS的進程中起著關(guān)鍵作用[8]。血小板作為一種免疫細胞，主要通過血小板-白細胞聚集體、CD40L/CD40系統(tǒng)、形成泡沫細胞、自身免疫反應(yīng)的改變等多種機制參與AS的過程[9]。且糖尿病患者的糖基化終產(chǎn)物可以增加血小板的活性，加速AS形成的進程[10]。

2.2單核細胞與AS

單核細胞據(jù)CD14和CD16表達水平的不同，在AS的形成過程中發(fā)揮著不同的作用[11]。單核-巨噬細胞在AS形成中，主要受到趨化因子的影響，CCL2使單核細胞募集到損傷部位，釋放各種炎癥因子和趨化因子，加速AS的進展;而CXCL16對AS具有保護作用[12]。單核-巨噬細胞還分為M1促炎表型和M2抗炎表型[13]，M1表型主要向泡沫細胞分化，AS的形成主要取決于M1/M2平衡是否打破，而胰島素抵抗可以激活M1表型，加速AS的進展。

2.3淋巴細胞與AS

免疫系統(tǒng)對AS的形成和發(fā)展具有保護和拮抗兩種作用。不同的T細胞亞型對AS的作用不同：Th1細胞產(chǎn)生多種細胞因子參與AS斑塊的形成，其中γ-干擾素（INF-γ）起主導(dǎo)作用;Th2細胞對AS的作用較復(fù)雜，包括促進和抑制作用，以促進作用為主;Th17細胞有利于斑塊的穩(wěn)定，對AS具有保護作用;Treg細胞使巨噬細胞的M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，對AS具有保護作用[14-15]。B淋巴細胞也參與AS的形成。B-1細胞產(chǎn)生天然IgM抗體，可拮抗氧化的低密度脂蛋白，對AS具有保護作用[16];B-2細胞既可以分泌促炎Th1細胞，也可以分泌抗炎Th2細胞，對AS的發(fā)展具有重要調(diào)節(jié)作用[17]。

2.4 PLR、MLR與AS

石貴文[18]對125例T2DM患者頸動脈血管超聲結(jié)果與炎性指標(biāo)進行分析，發(fā)現(xiàn)T2DM合并AS患者NLR、PLR水平明顯高于單純T2DM患者，證實了NLR、PLR是AS的危險因素。Ji等[19]對543例冠脈造影患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MLR是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）的獨立危險因素，還是預(yù)測其病變程度的獨立因子，且MLR值與Syntax評分成正相關(guān)，提示高水平MLR的冠狀動脈狹窄程度更重。Fan等[20]對MLR與穩(wěn)定性心絞痛患者薄帽纖維粥樣硬化（thin cap fibrous atheroma，TCFA）的研究，共收集133例穩(wěn)定性心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)高水平MLR與TCFA患者的壞死中心體積成正相關(guān)，是TCFA的獨立危險因素，對穩(wěn)定性心絞痛患者的易損斑塊具有早期識別作用。

3 PLR、MLR與T2DM的關(guān)系

慢性炎癥引起的血小板激活、促血栓形成和炎性因子釋放是T2DM患者形成的機制，在其發(fā)病中起著核心作用[21]。Grossmann等[22]對前驅(qū)糖尿病和T2DM患者的炎癥和免疫反應(yīng)進行研究，證明了炎癥和免疫標(biāo)志物參與T2DM的進展。Mertoglu等[23]納入110例研究者，對76例非糖尿病患者進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）試驗，根據(jù)2 h血糖值分為三組，另34例糖尿病患者為第四組，比較四組的NLR、PLR值，發(fā)現(xiàn)糖尿病組的NLR、PLR明顯高于其他組，是前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者的重要預(yù)測因子。Hudzik等[24]在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后的T2DM和ST段抬高心肌梗死患者的回顧性研究中，根據(jù)PLR是否>124分為低PLR組和高PLR組，發(fā)現(xiàn)高PLR組患者的心源性休克發(fā)生率、住院率及12個月死亡率均明顯高于低PLR組，是早晚期預(yù)后的獨立危險因素。Yue等[25]在PLR、MLR和NLR與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的研究中，發(fā)現(xiàn)MLR是DR發(fā)生的獨立危險因素，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）提示，MLR≥2.25預(yù)測DR發(fā)生的靈敏度和特異度分別為47.1%和69.6%，且曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.581。

4 PLR、MLR與ACI的關(guān)系

4.1 PLR、MLR與ACI發(fā)生的關(guān)系

腦梗死發(fā)生后，缺血區(qū)的腦組織產(chǎn)生促炎介質(zhì)，外周血的免疫細胞透過血腦屏障進入大腦，產(chǎn)生瀑布樣連鎖反應(yīng)，釋放各種炎性因子，使腦組織發(fā)生不可逆的損害[26-27]。在ACI急性期，血小板被激活，使各細胞向損傷部位募集，導(dǎo)致相應(yīng)的炎性細胞增多，但機體免疫反應(yīng)被抑制，引起淋巴細胞減少[28]。費琳等[29]在PLR與缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）的相關(guān)研究中，收集了307例ICVD患者和同期健康體檢者，發(fā)現(xiàn)ICVD患者的PLR值顯著高于健康組，且Logistic回歸的OR值為1.012，說明PLR值是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素（P<0.05）。提示PLR值與ICVD患者的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。

4.2 PLR、MLR與ACI嚴(yán)重程度的關(guān)系

ACI發(fā)生后，外周炎性細胞因子的釋放加劇腦組織的壞死[30]。曲天一[31]對200例ACI患者的研究，據(jù)神經(jīng)功能缺損程度分為輕、中、重度三組，發(fā)現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度與NLR、PLR顯著相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)NLR、PLR對ACI患者的預(yù)后有較高的預(yù)測價值。目前尚無MLR與ACI嚴(yán)重程度的相關(guān)研究，但Ren等[32]對淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和ACI進行相關(guān)研究，根據(jù)入院的LMR值分為低、中、高三組，發(fā)現(xiàn)LMR值與腦卒中嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)，即LMR值越低，腦卒中程度越重;將Rankin評分量表≥3定義為預(yù)后不良，ROC提示LMR<2.99預(yù)后不佳。所以LMR在ACI患者嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有良好的預(yù)測價值。

4.3 PLR、MLR與ACI預(yù)后的關(guān)系

由于ACI發(fā)病機制及過程的復(fù)雜性，影響預(yù)后的因素也各不相同。Altintas等[33]回顧性分析57例接受血管腔內(nèi)治療的ACI患者，并進行3年時間的隨訪，ROC顯示PLR臨界值為145.11，預(yù)測其預(yù)后的靈敏度和特異性分別為73%和69%，AUC為0.751，且PLR>145的患者死亡率將增加4～5倍。Ren等[34]對108例ACI溶栓患者進行回顧性分析，探討LMR值與神經(jīng)功能缺損和第90天改良Rankin評分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)LMR值與神經(jīng)功能損傷成負(fù)相關(guān)，LMR>3.48是患者預(yù)后良好的標(biāo)志，提示低LMR值是溶栓患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）占ACI不良預(yù)后的三分之一[35]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使其死亡率增加[36-37]。Huang等[38]納入363例ACI患者進行1個月的隨訪，其中有77例（21.2%）發(fā)展為PSD，與低PLR組相比，高PLR組發(fā)展為PSD的優(yōu)勢比是5.154（95%CI：1.933～13.739）。因此，高水平PLR是預(yù)測PSD發(fā)生的重要標(biāo)志。

5小結(jié)與展望

PLR、MLR作為新興的炎性標(biāo)志物，具有價格便宜、性能穩(wěn)定、檢測方便及迅速等優(yōu)勢。高PLR、MLR值與T2DM和ACI患者的進展、嚴(yán)重程度和預(yù)后等方面密切相關(guān)，具有較高的預(yù)測價值。但各研究推薦的PLR、MLR分界值不同，目前暫無統(tǒng)一的值來判定。這仍需大規(guī)模、多中心的臨床研究來解決這一臨床難題。

但值得肯定的是，PLR、MLR對T2DM和ACI的評估具有不可否認(rèn)的價值，對指導(dǎo)疾病的治療具有重要作用。但是否可通過抗炎治療改善腦血管疾病患者的預(yù)后仍有待進一步的臨床研究證實。

[18]石貴文.2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的危險因素及血小板與淋巴細胞比和中性粒細胞與淋巴細胞比值分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2018，22（1）：27-30.

[19]Ji H，Li Y，F(xiàn)an Z，et al.Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease：a syntax score assessment[J].BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：90.

[20]Fan Z，Ji H，Li Y，et al.Relationship between monocyte-to-lymphocyte ratio and coronary plaque vulnerability in patients with stable angina[J].Biomark Med，2017，11（11）：979-990.

[21]Demirtas L，Degirmenci H，Akbas E M，et al.Association of hematological indicies with diabetes，impaired glucose regulation? and microvascular complications of diabetes[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11 420-11 427.

[22]Grossmann V，Schmitt VH，Zeller T，et al.Profile of the immune and inflammatory response in individuals with prediabetes and type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2015，38（7）：1356-1364.

[23]Mertoglu C，Gunay M.Neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-Lymphocyte ratio as useful predictive markers of prediabetes and diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Syndr，2017，11 Suppl 1：S127-S131.

[24]Hudzik B，Szkodzinski J，Gorol J，et al.Platelet-to-lymphocyte ratio is a marker of poor prognosis in patients with diabetes mellitus and ST-elevation myocardial infarction[J].Biomark Med，2015，9（3）：199-207.

[25]Yue S，Zhang J，Wu J，et al.Use of the monocyte-to-lymphocyte ratio to predict diabetic retinopathy[J].Int J Environ Res Public Health，2015，12（8）：10 009-10 019.

[26]Bonaventura A，Liberale L，Vecchie A，et al.Update on inflammatory biomarkers and treatments in ischemic stroke[J].Int J Mol Sci，2016，17（12）：E1967.

[27]Tobin MK，Bonds JA，Minshall RD，et al.Neurogenesis and inflammation after ischemic stroke：what is known and where we go from here[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014， 34（10）：1573-1584.

[28]Ionita CC，Siddiqui AH，Levy EI，et al.Acute ischemic stroke and infections[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20（1）：1-9.

[29]費琳，王永紅.血小板/淋巴細胞計數(shù)值與缺血性腦血管病的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（5）：682-685.

[30]Kim E，Tolhurst AT，Cho S.Deregulation of inflammatory response in the diabetic condition is associated with increased ischemic brain injury[J].J Neuroinflammation，2014， 11：83.

[31]曲天一.急性缺血性腦卒中患者血小板和淋巴細胞比值與中性粒細胞和淋巴細胞比值的臨床意義[D].延吉：延邊大學(xué)，2016.

[32]Ren H，Liu X，Wang L，et al.Lymphocyte-to-monocyte ratio：a novel predictor of the prognosis of acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（11）：2595-2602.

[33]Altintas O，Altintas MO，Tasal A，et al.The relationship of platelet-to-lymphocyte ratio with clinical outcome and final infarct core in acute ischemic stroke patients who have undergone endovascular therapy[J].Neurol Res，2016，38（9）：759-765.

[34]Ren H，Han L，Liu H，et al.Decreased lymphocyte-to-monocyte ratio predicts poor prognosis of acute ischemic stroke treated with thrombolysis[J].Med Sci Monit，2017，23：5826-5833.

[35]Hackett ML，Pickles K.Part I：frequency of depression after stroke：an updated systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Int J Stroke，2014，9（8）：1017-1025.

[36]Robinson RG，Jorge RE.Post-stroke depression：a review[J].Am J Psychiatry，2016，173（3）：221-231.

[37]Ayerbe L，Ayis S，Wolfe CD，et al.Natural history，predictors and outcomes of depression after stroke：systematic review and meta-analysis[J].Br J Psychiatry，2013，202（1）：14-21.

[38]Huang G，Chen H，Wang Q，et al.High platelet-to-lymphocyte ratio are associated with post-stroke depression[J].J Affect Disord，2019，246：105-111.

（收稿日期：2019-03-22? 本文編輯：任秀蘭）