尹萬鵬， 尚宇， 王玉， 于童， 張祥超， 關(guān)雙成

1錦州醫(yī)科大學(xué)中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(遼寧沈陽 110042)； 2中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院麻醉科(遼寧沈陽 110042)； 3沈陽市第十人民醫(yī)院麻醉科(遼寧沈陽 110044)

腎移植手術(shù)是治療終末期腎病最有效的方法之一，可顯著改善患者健康狀況、提高生活質(zhì)量、延長患者的壽命和盡早恢復(fù)社會功能。完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅可以降低圍術(shù)期患者的疼痛反應(yīng)而且可以有效促進(jìn)患者移植腎功能的恢復(fù)、降低移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[1]。氫嗎啡酮是一種半合成強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，作用與嗎啡的作用相似，但是在術(shù)后鎮(zhèn)痛中無論是硬膜外或靜脈應(yīng)用的效果都優(yōu)于嗎啡，同時不良反應(yīng)明顯小于嗎啡[2]。右美托咪定是一種高度選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜抗焦慮的作用且對呼吸無明顯抑制，與阿片類藥物合用可以明顯減少阿片類藥物的使用劑量，降低因大量使用阿片類藥物而帶來的不良反應(yīng)?；A(chǔ)實驗研究顯示[3]，右美托咪定可以降低腎臟缺血再灌注損傷，降低因手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性因子生成，具有腎臟保護作用。但目前國內(nèi)關(guān)于氫嗎啡酮或氫嗎啡酮混合右美托咪定應(yīng)用于腎移植術(shù)后PCIA的研究報道較少。為此，本研究將氫嗎啡酮混合右美托咪定用于腎移植術(shù)后PCIA中，評價其安全性、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果以及對術(shù)后尿量和腎功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年9月至2018年12月于中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院全身麻醉下行腎移植手術(shù)的尿毒癥患者60例，ASAⅡ或Ⅲ級，其中男36例，女24例，年齡25～53歲，體重48～82 kg，排除慢性疼痛史或長期服用鎮(zhèn)痛藥物、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病史、酒精濫用史、存在嚴(yán)重肝功能異常、術(shù)前24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)靜藥、止吐藥和抗瘙癢藥物的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署麻醉知情同意書及術(shù)后鎮(zhèn)痛同意書。采用隨機數(shù)字表法將患者分為氫嗎啡酮組(H組)和氫嗎啡酮混合右美托咪定組(HD組)，每組30例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

組別例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)身高(cm)體重(kg)H組30171343.7±5.04162.7±7.560.8±14.5HD組30191142.8±5.61163.2±8.261.2±15.2

1.2 麻醉方法 麻醉誘導(dǎo)前15 min肌內(nèi)注射鹽酸戊乙奎醚0.5 mg。入手術(shù)室后行橈動脈及右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，術(shù)中監(jiān)測血壓(BP)、心率(HR)、中心靜脈壓(CVP)、心電圖(ECG)、血壓飽和度(SpO2)、二氧化碳分壓(PETCO2)。所有患者均采用全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和順苯磺阿曲庫銨0.2 mg/kg靜脈注射快速誘導(dǎo)氣管插管，術(shù)中呼吸機參數(shù)：通氣頻率(RR)12 次/min、潮氣量(VT)8～10 mL/kg、吸呼時間比(I∶E)為 1∶2。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚4～10 mg/(kg·min)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，順苯磺阿曲庫銨1～3 μg/(kg·min)，吸入1%～2%七氟醚，術(shù)中維持PETCO2于35～40 mmHg，BIS值在40～60。術(shù)畢送入PACU蘇醒后送回病房。

1.3 鎮(zhèn)痛方法 兩組術(shù)后均采用靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，配方：H組為氫嗎啡酮8 mg+托烷司瓊5 mg，HD組為氫嗎啡酮6 mg+右美托咪定0.1 μg/(kg·h)+托烷司瓊5 mg，均用生理鹽水配成100 mL。參數(shù)設(shè)置：輸注速率2 mL/h，單次按壓劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。術(shù)畢前15 min靜脈注射各自混合液3 mL作為負(fù)荷量。當(dāng)患者主訴疼痛，VAS>4分時，靜脈注射曲馬多100 mg用于鎮(zhèn)痛補救。

1.4 觀察指標(biāo) 于術(shù)后4、12、24、48 h時記錄患者靜息疼痛評分(R-VAS)評分與移動狀態(tài)下(咳嗽、體位改變)疼痛評分(M-VAS)。評分標(biāo)準(zhǔn)：0為無痛，10為最嚴(yán)重疼痛。鎮(zhèn)靜評分采用Ramsay評分，鎮(zhèn)靜評分采用 Ramsay 鎮(zhèn)靜評分法：1分，清醒，煩躁不安;2分，清醒，安靜合作;3分，欲睡，對指令反應(yīng)靈敏;4分，入睡，可迅速喚醒;5分，入睡，反應(yīng)遲鈍;6分，沉睡，對刺激無反應(yīng);1分為鎮(zhèn)靜不足，2～4分為鎮(zhèn)靜恰當(dāng)，5～6分為鎮(zhèn)靜過度。記錄術(shù)后48 h內(nèi)呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。記錄術(shù)后48 h內(nèi)氫嗎啡酮和右美托咪定總用量、PCA有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛補救情況。術(shù)后24、48 h采集靜脈血樣本，采用放射免疫法測定血漿內(nèi)皮素(ET)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)含量，同時記錄尿量。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)時間及失血量 兩組患者的手術(shù)時間及失血量之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組患者術(shù)后各時點血漿ET、BUN、Cr濃度及尿量的比較 與術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后ET、BUN、Cr腎功能指標(biāo)都明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<

組別例數(shù)手術(shù)時間(min)失血量(mL)H組30150.3±25.4217.4±38.4HD組30150.4±26.5220.5±40.2

0.05)；與H組比較，HD組術(shù)后24和48 h時ET、BUN、Cr濃度降低，尿量增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

指標(biāo)組別術(shù)前2 h術(shù)后24 h術(shù)后48 hET(ng/L)H組140.2±21.5113.5±15.2?99.7±10.3?HD組139.5±20.791.4±9.7?△88.3±8.4?△BUN(mmol/L)H組19.2±4.313.7±2.6?11.0±2.5?HD組18.7±3.89.3±1.3?△8.9±1.4?△Cr(mmol/L)H組1 075.5±98.7433.0±57.1?220.2±30.5?HD組1 080.3±100.3350.3±46.2?△165.1±28.7?△尿量(mL)H組—6 378±254 12 547±867 HD組—8 769±304△15 418±1 012△

*與術(shù)前比較P<0.05；△與H組比較P<0.05

2.3 兩組患者術(shù)后各時間點鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜評分的比較 兩組術(shù)后各時點R-VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；M-VAS評分HD組明顯低于H組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過度。術(shù)后各時點Ramsay鎮(zhèn)靜評分HD組明顯優(yōu)于H組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后各時間點鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜評分的比較 分

*與H組比較P<0.05

2.4 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)氫嗎啡酮和右美托咪定總用量、PCA有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛補救患者和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 與H組比較，HD組PCIA有效按壓次數(shù)較少，術(shù)后鎮(zhèn)痛補救率較低，惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組均未見呼吸抑制發(fā)生。見表5、6。

表5 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)氫嗎啡酮和右美托咪定總用量、PCA有效按壓次數(shù)及鎮(zhèn)痛補救率的比較

*與H組比較P<0.05

3 討論

腎移植術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)受多方面因素的影響，術(shù)前供體腎臟的質(zhì)量、熱缺血時間、冷缺血時間、受體患者的基礎(chǔ)生理狀態(tài)、受體術(shù)前免疫抑制

表6 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較 例(%)

*與H組比較P<0.05

劑的應(yīng)用、透析時間是否大于60個月、術(shù)中限制性或開放性液體治療方案等因素都會對患者的預(yù)后起到關(guān)鍵影響[4]。此外,良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛對患者腎功能恢復(fù)、減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、提高患者滿意度也起到了良好的輔助作用。腎移植術(shù)后的患者心理焦慮、煩躁，尤其是手術(shù)創(chuàng)傷帶來的應(yīng)激反應(yīng)可能會導(dǎo)致患者體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，導(dǎo)致惡性高血壓、少尿等現(xiàn)象發(fā)生，影響移植腎功能的早期恢復(fù)。PCIA作為圍術(shù)期最重要的鎮(zhèn)痛的方法之一，PCIA藥物的選擇必須選擇最有效的藥物并盡量減少其不良反應(yīng)，以減少鎮(zhèn)痛藥物對腎移植患者產(chǎn)生近期及遠(yuǎn)期潛在的不良后果[1]。氫嗎啡酮藥效強于嗎啡而且惡心、瘙癢及呼吸抑制等不良反應(yīng)均輕于嗎啡，是嗎啡的一種靈活的二線替代品。氫嗎啡酮在腎功能受損時可以安全應(yīng)用，因為與嗎啡相比，氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物中不含嗎啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)，這在腎功能不全患者中具有重要意義，因為M6G的蓄積可能會加重患者的腎功能損傷并導(dǎo)致呼吸抑制[5]。同時研究表明，應(yīng)用氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛具有心肌保護作用，可以降低圍術(shù)期心臟不良事件的發(fā)生[6]。

研究顯示成人術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛單純應(yīng)用氫嗎啡酮背景劑量設(shè)置為0.16 mg/h時可以為多種手術(shù)類型提供良好的鎮(zhèn)痛效果且不會明顯增加不良反應(yīng)[7]，因此本研究采用此文獻(xiàn)設(shè)置單純氫嗎啡酮組PCIA的劑量為0.08 mg/mL，背景劑量0.16 mg/h。但在腎移植術(shù)后PCIA中氫嗎啡酮混合右美托咪定最佳配伍劑量如何未有此類文獻(xiàn)報道，因此結(jié)合本院臨床經(jīng)驗，設(shè)置右美托咪定維持劑量0.01 μg/(kg·h)和氫嗎啡酮背景劑量0.12 mg/h。本研究結(jié)果顯示，與僅含的氫嗎啡酮PCIA比較，右美托咪定混合氫嗎啡酮PCIA可降低腎移植術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛補救率和PCIA按壓次數(shù)，降低M-VAS評分。相比H組單一應(yīng)用氫嗎啡酮模式的PCIA，HD組患者應(yīng)用的多模式鎮(zhèn)痛使得術(shù)后鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于H組。因為氫嗎啡酮與右美托咪定分別作用于疼痛的不同位點，前者與嗎啡相似主要作用于μ阿片受體，發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用；后者與腦干藍(lán)斑核內(nèi)α2的腎上腺素能受體結(jié)合，抑制向大腦傳遞疼痛信號而在中樞水平產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，雖然每種藥物的劑量低于各自單獨應(yīng)用的劑量，但二者聯(lián)合應(yīng)用卻充分發(fā)揮了協(xié)同促進(jìn)作用。

國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，右美托咪定與芬太尼或舒芬太尼混合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛中不僅可以降低阿片類藥物的使用劑量，還可以降低術(shù)后疼痛評分。與這些報道相比較，我們發(fā)現(xiàn)在達(dá)到有效鎮(zhèn)痛的同時HD組患者氫嗎啡酮的用量較H組節(jié)約近25%，尤其是在M-VAS上HD組表現(xiàn)出了更好鎮(zhèn)痛效果，這與Blaudszun等[10]的研究相一致。兩組患者R-VAS和M-VAS結(jié)果出現(xiàn)差異，原因是復(fù)雜的，一部分原因可能是由于術(shù)后靜息和運動的疼痛機制不同；還可能是由于氫嗎啡酮復(fù)合右美托咪定后針對不同的疼痛(靜息和運動)機制產(chǎn)生的不同鎮(zhèn)痛效果所致。兩者復(fù)合應(yīng)用對靜息和運動中鎮(zhèn)痛效果的差異有待于進(jìn)一步的研究。與H組比較，HD組Ramsay評分升高，結(jié)果的出現(xiàn)主要得益于右美托咪定鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用，使得HD組患者表現(xiàn)出更強的鎮(zhèn)靜作用，同時也提示術(shù)后應(yīng)用右美托咪定可能有助于減少患者焦慮，提高睡眠質(zhì)量有助于患者更好的恢復(fù)。

BUN和Cr是最常用和相對較敏感的腎功能指標(biāo)。此外，ET是一種內(nèi)皮源性強效血管收縮肽，腎臟中存在著與ET結(jié)合的位點，因此ET水平的高低可以直接反映出腎小球與腎小管功能的變化[11]。本研究結(jié)果顯示，與H組比較，HD組患者血漿ET、BUN、Cr水平降低，尿量增加，表明右美托咪定可以改善腎小管功能，增加腎臟的水鈉分泌量，具有腎保護作用，其機制可能與降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、抑制抗利尿激素釋放、降低尿的滲透壓及血漿精氨酸加壓素水平、增加心房利鈉多肽的釋放等因素有關(guān)[12-14]。此外右美托咪定在機體內(nèi)絕大多數(shù)能完全被生物轉(zhuǎn)化，極少數(shù)以原型從尿液及大便中排除，因此腎功能不全患者可以安全使用并無需調(diào)整安全劑量[15]。

本研究結(jié)果顯示，HD組惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率低于使用H組，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的呼吸抑制，這表明在采用多模式鎮(zhèn)痛，氫嗎啡酮復(fù)合右美托咪定在提供給患者有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時可以降低圍術(shù)期阿片類藥物的使用，減少阿片類藥物所致的惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，達(dá)到甚至超過單一應(yīng)用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。有研究表明，右美托咪定和阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可減少圍術(shù)期阿片類藥物用量，在達(dá)到有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的同時降低因大量應(yīng)用阿片類藥物所致的不良反應(yīng)，支持本研究結(jié)果[16]。

綜上所述，氫嗎啡酮與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用于腎移植患者術(shù)后PCIA，鎮(zhèn)痛效果確切，安全性較高，而且能促進(jìn)移植腎功能恢復(fù)，效果優(yōu)于單獨應(yīng)用氫嗎啡酮。