王玉， 尚宇， 張祥超， 尹萬鵬， 于童， 關(guān)雙成

1錦州醫(yī)科大學(xué)中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(遼寧沈陽 110042)； 2中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院麻醉科(遼寧沈陽 110042)； 3沈陽市第十人民醫(yī)院麻醉科(遼寧沈陽 110044)

腎移植作為治療終末期腎病(ESRD)最有效的治療手段之一[1]，可顯著改善患者健康水平、提高生活質(zhì)量、延長患者生存期和恢復(fù)社會功能。圍術(shù)期良好的鎮(zhèn)痛可以有效促進患者移植腎臟功能的恢復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCEA)多作為大型手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，鎮(zhèn)痛效果明確，不良反應(yīng)發(fā)生率少，安全性較高，更適用于腎移植術(shù)后的鎮(zhèn)痛。PCEA的局部麻醉藥常見的是羅哌卡因，是一種新型長效酰胺類局麻藥，其中樞神經(jīng)及心臟毒性較低，多聯(lián)合用藥于術(shù)后鎮(zhèn)痛。而氫嗎啡酮[2]與傳統(tǒng)嗎啡相比，起效快，鎮(zhèn)痛作用強，不良反應(yīng)少，對于腎功能障礙患者不良反應(yīng)小。王聰[3]研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮可更好地應(yīng)用于小兒自控鎮(zhèn)痛，效果良好。但現(xiàn)氫嗎啡酮應(yīng)用于腎移植硬膜外自控鎮(zhèn)痛的研究較少，本次研究氫嗎啡酮混合羅哌卡因用于腎移植術(shù)后患者PCEA的效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般方法 本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿簽署術(shù)后鎮(zhèn)痛治療知情同意書。選擇中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)院2018年2月至2019年5月擬行同種異體腎移植患者60例，男29例，女31例，年齡25～60歲，體重51～84 kg，ASA Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、冠心病、因肝功能障礙導(dǎo)致的凝血功能障礙、長期服用鎮(zhèn)痛藥物(阿片類、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥)史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病史、酒精濫用史、吸毒史、術(shù)前24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)吐藥和抗瘙癢藥物均排除在外。隨機分為兩組(n=30)：嗎啡+羅哌卡因PCEA組(M組)和氫嗎啡酮+羅哌卡因PCEA組(H組)。兩組患者性別、年齡、身高、體重相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)身高(cm)體重(kg)M組30161444.7±5.4162.7±6.560.8±6.5H組30131745.2±5.6163.2±8.659.2±5.2

1.2 麻醉方法 麻醉前30 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.5～1.0 mg。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、血氧飽和度(SpO2)，建立靜脈通路。在局麻下行橈動脈和頸內(nèi)靜脈穿刺，動態(tài)監(jiān)測有創(chuàng)血壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)。麻醉方式均為硬膜外復(fù)合全憑靜脈麻醉。于T12～L1行硬膜外穿刺，向頭側(cè)置入硬膜外導(dǎo)管3～4 cm后固定，經(jīng)硬膜外導(dǎo)管注入1%利多卡因3 mL作為試驗劑量(判定導(dǎo)管是否誤入血管或蛛網(wǎng)膜下腔)，5 min后經(jīng)硬膜外導(dǎo)管推注0.5%羅哌卡因+1%利多卡因混合液5～10 mL，調(diào)節(jié)麻醉平面T6～S1。麻醉誘導(dǎo)應(yīng)用咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和順苯磺阿曲庫銨0.15～0.2 mg/kg靜脈推注，行氣管內(nèi)插管，呼吸機參數(shù)：潮氣量(TV)8～10 mL/kg、通氣頻率(RR)12 次/min、吸呼時間比(I∶E)為 1∶2。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·min)維持鎮(zhèn)靜，順苯磺阿曲庫銨1～3 μg/(kg·min)維持肌松，硬膜外腔注射0.5%羅哌卡因+1%利多卡因混合液5～10 mL/h維持鎮(zhèn)痛，藥物速度根據(jù)患者術(shù)中血流動力學(xué)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)指標(biāo)作出相應(yīng)調(diào)整。術(shù)中維持PETCO2于35～40 mmHg，BIS值在40～60。術(shù)畢送入PACU進行蘇醒后返回ICU病房。

1.3 鎮(zhèn)痛方法 兩組術(shù)畢均采用PCEA。鎮(zhèn)痛配方：M組：嗎啡40 μg/mL+羅哌卡因1 mg/mL；H組：氫嗎啡酮4 μg/mL+羅哌卡因1 mg/mL行PCEA。參數(shù)設(shè)置：負荷劑量5 mL，背景速度5 mL/h，PCEA劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，維持VAS評分≤4分。VAS評分>4分時靜脈注射氫嗎啡酮0.01 mg/kg補救鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標(biāo) 于術(shù)后4、12、24、48 h時記錄Ramsay評分、靜息狀態(tài)下R-VAS和運動狀態(tài)下M-VAS評分。Ramsay評分標(biāo)準(zhǔn)：1分：不安、煩躁，2分：安靜合作，3分：嗜睡，能配合指令，4分：入睡，但可喚醒 5分：入睡，反應(yīng)遲鈍，6分：沉睡，不易喚醒。2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。VAS評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～9分為重度疼痛；10分為劇痛。記錄術(shù)后48 h內(nèi)PCEA有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛補救情況，計算鎮(zhèn)痛補救率，評價PCEA鎮(zhèn)痛滿意度。記錄術(shù)后48 h內(nèi)惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制和導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。麻醉前、術(shù)后24、48、72 h采靜脈血標(biāo)本，采用放射免疫法檢測肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)；記錄尿量；采集尿液，檢測胱抑素C(CysC)、β2-微球蛋白(β2-MG)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)情況指標(biāo)的比較 兩組患者的手術(shù)時間及失血量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

組別手術(shù)時間(min)失血量(mL)M組153.3±25.4257.4±35.4H組151.4±26.5262.5±40.2

2.2 兩組患者術(shù)后各時間點鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜評分的比較 與M組比較，H組在術(shù)后4、12 h時點R-VAS、M-VAS評分明顯降低(P<0.05)；術(shù)后兩組患者均未見鎮(zhèn)靜過度，術(shù)后各時點Ramsay評分兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后各時間點鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜評分的比較 分

*與M組比較P<0.05

2.3 兩組患者術(shù)后各時間點BUN、Cr、CysC、β2-MG濃度及尿量的比較 與M組比較，H組術(shù)后各時點的BUN、Cr、CysC、β2-MG濃度明顯降低，尿量明顯增加(P<0.05)，見表4。

指標(biāo)組別麻醉前術(shù)后24 h術(shù)后48 h術(shù)后72 hBUN(mmol/L)M組19.2±4.315.4±2.4 13.7±2.111.0±1.8H組18.7±3.813.3±1.8?12.3±1.6?9.8±1.7?Cr(mmol/L)M組1 080.3±100.3440.3±46.2365.1±28.7246.1±24.8H組1 075.5±98.7410.0±42.1?320.2±27.5?211.2±23.4?尿量(mL)M組—3 476±294 6 126±487 9 800±715 H組—3 778±254?6 621±482?10 418±691?CysC(mg/L)M組4.75±1.032.39±0.871.79±0.571.50±0.58H組4.78±1.162.18±0.66?1.55±0.43?1.38±0.46?β2-MG(mg/L)M組7.24±1.784.96±1.733.93±1.563.19±1.15H組7.13±1.564.61±1.89?3.29±1.43?2.68±1.37?

*與M組比較P<0.05

2.4 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)PECA有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛補救及72 h內(nèi)鎮(zhèn)痛滿意度的比較 與M組比較，H組患者術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛補救率、PCEA有效按壓次數(shù)明顯減少，鎮(zhèn)痛滿意度明顯增高(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者均未見呼吸抑制發(fā)生。與M組比較，H組惡心嘔吐、皮膚瘙癢發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征(CRBD)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表5 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)PECA有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛補救及 72 h內(nèi)鎮(zhèn)痛滿意度的比較

*與M組比較P<0.05

*與M組比較P<0.05

3 討論

同種異體腎移植手術(shù)是目前治療終末期腎臟病的重要治療手段。而腎移植成功的關(guān)鍵不僅僅取決于術(shù)前供體腎的質(zhì)量、冷、熱缺血時間、移植受體的基礎(chǔ)生理狀態(tài)、術(shù)前免疫抑制劑的應(yīng)用以及外科手術(shù)，同時圍術(shù)期平穩(wěn)的麻醉管理及有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛對于腎功能恢復(fù)、減少并發(fā)癥、提高患者滿意度也將起到良好的輔助作用。

腎移植術(shù)后的患者因手術(shù)創(chuàng)傷帶來的應(yīng)激反應(yīng)可能會導(dǎo)致患者體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，導(dǎo)致高血壓、少尿等現(xiàn)象發(fā)生，影響移植腎功能的早期恢復(fù)。PCEA作為圍術(shù)期最重要的鎮(zhèn)痛的方法之一，鎮(zhèn)痛模式通常以局麻藥的應(yīng)用為基礎(chǔ)，復(fù)合阿片類藥物，兩類藥物椎管內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，局麻藥可減少阿片類藥用量和不良反應(yīng)。鹽酸羅哌卡因因為其毒性低、作用時間長、運動感覺分離等優(yōu)點常作為硬膜外鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)局麻藥。經(jīng)研究羅哌卡因復(fù)合阿片類藥物不僅提升術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，而且減少鎮(zhèn)痛藥的用量[4-5]。臨床上嗎啡作為早期鎮(zhèn)痛藥，但因其不良反應(yīng)受到限制應(yīng)用。氫嗎啡酮作為嗎啡的半合成衍生物[6-7]，改變了傳統(tǒng)嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)，克服了嗎啡的部分缺點。氫嗎啡酮對于阿片受體的作用強于嗎啡[8]，作為嗎啡的替代藥，臨床應(yīng)用安全有效。

本研究結(jié)果提示：與M組比較，H組在術(shù)后4、12 h時點R-VAS和M-VAS評分明顯降低、術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛補救率、PCEA有效按壓次數(shù)明顯減少，比較發(fā)現(xiàn)：雖然嗎啡因其脂溶性好被用來做硬膜外鎮(zhèn)痛，但由于嗎啡和舒芬太尼的辛醇-水分配系數(shù)(Kow)分別為1和1 727，起效與維持時長與Kow值呈正相關(guān)[9]。相比之下，鹽酸氫嗎啡酮的Kow值介于兩者之間，脂溶性大于嗎啡，所以在硬膜外鎮(zhèn)痛時氫嗎啡酮易穿透血腦屏障，且在血腦屏障中消除半衰期比嗎啡短，能更快到達脊髓背角神經(jīng)元位點，鎮(zhèn)痛起效時間大大提前，與嗎啡相比鎮(zhèn)痛效果更完善[10]。

臨床上常用Cr和BUN濃度高低來判斷患者腎功能水平，可作為評估腎功能Cr清除的大致指標(biāo)，對于接受腎移植患者圍術(shù)期腎功能評估缺乏有效性。β2-MG經(jīng)腎小球濾過，腎功能損傷時，尿中含量指標(biāo)增加[11]，且β2-MG合成過程比較穩(wěn)定，其濃度受影響因素較少，可作為腎小管受損以及腎小球濾過增加的有力指標(biāo)。CysC作為低分子量蛋白質(zhì)，與腎小球濾過物屬同源物，尿中含量高低可及時反映腎功能早期損傷[12]。與麻醉前比較，兩組患者Cr、BUN、CysC、β2-MG濃度明顯減低，尿量明顯增加，移植腎功能明顯改善，究其原因之一可能是良好的供體腎質(zhì)量、術(shù)前合適的配型和外科手術(shù)、麻醉的成功等因素；二是術(shù)后有效的PCEA能夠抑制或阻斷術(shù)后急性疼痛導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮性增強，減少相關(guān)激素釋放，腎血管擴張，從而有足夠的腎血流，保證腎臟的血流灌注，尿量增加；由于尿量增加，可加速體內(nèi)Cr和BUN的排出，加快移植腎后腎功能恢復(fù)；三是與M組嗎啡相比，氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物中不含嗎啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide， M6G)，這點對于腎功能不全患者至關(guān)重要，M6G的蓄積可能會加重腎功能損傷[13]。上述結(jié)果提示氫嗎啡酮可以安全用于腎移植患者術(shù)后鎮(zhèn)痛。

不良反應(yīng)上，兩組患者術(shù)后數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，均未發(fā)生鎮(zhèn)靜過度和呼吸抑制。但與M組比較，H組惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率明顯降低，這些結(jié)果的出現(xiàn)驗證了氫嗎啡酮的不良反應(yīng)存在封頂效應(yīng)，當(dāng)患者疼痛感強烈時可在負荷劑量基礎(chǔ)上追加藥量[14]，達到的鎮(zhèn)痛效果加強，停止藥物后，它在血漿中的濃度逐漸降低，惡心嘔吐等不良反應(yīng)不會隨藥物劑量的增加而加重[15]。阿片類藥物作用于μ與к受體，不良反應(yīng)瘙癢一方面與中央?yún)^(qū)μ受體有關(guān)，另一方面刺激脊髓處瘙癢受體有關(guān)，本研究結(jié)果證明瘙癢發(fā)生率氫嗎啡酮(10.0%)比嗎啡(40.0%)低，與文獻報道的一致[14]。

盡管我們在本文結(jié)果中沒有發(fā)現(xiàn)M組患者明顯的呼吸抑制，可能是本研究觀察樣本例數(shù)有限和藥物選擇的劑量低有關(guān)系。但值得我們關(guān)注的是，嗎啡這類藥物起效及維持時間較長，在應(yīng)用鎮(zhèn)痛泵時，設(shè)置單次手控間隔時長為15 min，這時嗎啡還未達到血藥濃度低值(起效時長30 min)。待嗎啡起效時椎管內(nèi)血藥濃度堆積，導(dǎo)致呼吸抑制的風(fēng)險增高。而氫嗎啡酮藥效快，作用溫和，呼吸抑制不良反應(yīng)小，更適用于PCEA。

綜上所述，氫嗎啡酮混合羅哌卡因PCEA是一種安全有效的鎮(zhèn)痛模式，不僅鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，而且還能促進移植腎功能恢復(fù)。