盧 盼 孫紹星 邱 惠 魏永長(zhǎng)

宮頸癌目前是發(fā)展中國(guó)家女性中僅次于乳腺癌的第二常見(jiàn)癌癥，也是僅次于乳腺癌和肺癌的第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。放射治療在宮頸癌的全程治療中扮演著重要的角色，近年來(lái)，調(diào)強(qiáng)放射治療（in-tensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)在宮頸癌的放療中廣泛應(yīng)用。臨床醫(yī)師開(kāi)始關(guān)注到，接受盆腔放療的宮頸癌患者在治療期間大量功能性骨髓暴露在照射野內(nèi)，可能導(dǎo)致骨髓造血功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板下降［2］，嚴(yán)重者可能使患者放療中斷、化療耐受能力降低、治療時(shí)間延長(zhǎng)、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及影響治療效果［3］。因此，精確的放療計(jì)劃可能有助于控制腫瘤和降低毒性［4］，在保證療效的前提下，有效降低骨盆骨髓受照劑量對(duì)于減少骨髓抑制的發(fā)生具有顯著的臨床意義。關(guān)于骨盆受照劑量的體積限制對(duì)骨髓抑制的影響的研究，存在不一致結(jié)論的報(bào)道［5～11］。本研究回顧性分析了210例本院接受同步放化療或單純放療的宮頸癌患者的病例資料，探討骨盆劑量體積參數(shù)對(duì)急性骨髓抑制的影響，試圖尋找有價(jià)值的指標(biāo)來(lái)預(yù)防急性骨髓抑制的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1病例資料 選取2013年1月～2018年6月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科行同步放化療或單純放療，并且有完備醫(yī)學(xué)病歷記錄的患者210例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評(píng)分≥70分；②患者放療前原始血象正常且放療中未口服升白藥物；③無(wú)明顯放療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)盆腔放療，此次為復(fù)發(fā)后再程放療；②有其他腫瘤病史；③醫(yī)學(xué)病歷記錄不全的患者。根據(jù)患者的病例記錄及相關(guān)的檢驗(yàn)報(bào)告，記錄入組患者的年齡、FIGO分期（根據(jù)2009年宮頸癌新分期）、病理類型、是否手術(shù)治療、是否行誘導(dǎo)化療、是否行同步化療，以及患者放療期間骨髓抑制情況和放療計(jì)劃中骨盆劑量體積參數(shù) V10、V20、V30、V40、V50等信息。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論并獲得批準(zhǔn)。

1.2靶區(qū)勾畫(huà) 放射腫瘤醫(yī)生勾畫(huà)靶區(qū)及危及器官（OAR），宮頸癌術(shù)后臨床靶體積（CTV）的勾畫(huà)根據(jù)RTOG宮頸癌術(shù)后靶區(qū)勾畫(huà)指南［12］，包括部分髂總淋巴結(jié)、髂內(nèi)及髂外淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)、骶前區(qū)域、宮旁組織、陰道殘端上端。未手術(shù)的患者需勾畫(huà)腫瘤原發(fā)灶 GTV，GTV外放7 mm生成 PTVg，CTV外放7 mm，生成計(jì)劃靶區(qū)PTV。危及器官勾畫(huà)包括：小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、股骨頭及盆腔骨髓。骨盆骨髓勾畫(huà)包括部分腰骶骨、髂骨、骨盆下部。腰骶骨包含第5腰椎及整個(gè)骶骨；髂骨包含股骨頭上緣延伸到髂嵴；骨盆下部由坐骨、髖臼及雙側(cè)股骨頭及股骨上段組成，范圍從股骨頭上緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣。

1.3放療計(jì)劃設(shè)計(jì) 使用美國(guó)Varian公司E-clipse13.5工作站制定。調(diào)強(qiáng)放療采用6MV X射線，7野或9野均分等中心照射，PTV處方劑量46～56Gy/23～28次，每次1.8～2.0 Gy，每周5次?；颊逷TV覆蓋處方劑量均達(dá)到95%。

1.4急性骨髓抑制評(píng)定 所有患者急性骨髓抑制評(píng)定遵循美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［13］進(jìn)行評(píng)估。急性骨髓抑制包括白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降以及血小板下降中的任意一種或多種情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2和t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，logistic回歸進(jìn)行多因素分析。受試者工作特征（ROC）曲線判斷骨髓抑制的劑量體積臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者≥2級(jí)急性骨髓抑制發(fā)生情況 210例患者≥2級(jí)急性骨髓抑制的發(fā)生率為82.86%（174/210）。其中宮頸癌同步化療患者≥2級(jí)急性骨髓抑制的發(fā)生率為91.38%（106/116），明顯高于僅行單純放療患者的72.34%（68/94）（P=0.00）。患者年齡、臨床分期、病理類型、是否手術(shù)、是否行誘導(dǎo)化療對(duì)宮頸癌放療患者發(fā)生≥2級(jí)急性骨髓抑制的影響未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 210例患者≥2級(jí)骨髓抑制發(fā)生情況/n

2.2發(fā)生骨髓抑制的單因素分析 將210例患者中行單純放療與同步放化療的患者分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：94例行單純放療的患者中，≥2級(jí)急性骨髓抑制患者的骨盆V10、V20、V30明顯高于＜2級(jí)急性骨髓抑制患者（t=-2.03，-3.237，-2.626，P=0.045，0.002，0.010，見(jiàn)表2-1）。116例行同步放化療患者的骨盆劑量體積參數(shù)對(duì)≥2級(jí)急性骨髓抑制發(fā)生率的影響未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05，見(jiàn)表2-2）。

表2-1 單純放療患者骨盆劑量體積參數(shù)與發(fā)生≥2級(jí)骨髓抑制的單因素分析/±s

表2-1 單純放療患者骨盆劑量體積參數(shù)與發(fā)生≥2級(jí)骨髓抑制的單因素分析/±s

劑量體積參數(shù)單純放療＜2級(jí) ≥2級(jí) t值P V1093.45±5.95 96.08±5.49-2.03 0.045 V20 78.72±8.38 85.11±8.62-3.237 0.002 V30 44.49±11.65 53.19±15.21-2.626 0.010 V40 26.83±9.37 31.12±13.14-1.523 0.131 V5013.33±5.64 12.91±1.58 0.19 0.849

表2-2 同步放化療患者骨盆劑量體積參數(shù)與發(fā)生≥2級(jí)骨髓抑制的單因素分析x±s

表2-2 同步放化療患者骨盆劑量體積參數(shù)與發(fā)生≥2級(jí)骨髓抑制的單因素分析x±s

劑量體積參數(shù)同步放化療＜2級(jí) ≥2級(jí) t值P V1095.10±10.93 96.46±3.67-0.879 0.381 V20 85.02±12.29 85.91±7.91-0.322 0.748 V30 48.06±13.68 54.04±13.75-1.314 0.192 V40 33.33±13.07 31.77±9.53 0.478 0.633 V5012.89±4.28 14.20±7.05-0.578 0.564

2.3發(fā)生骨髓抑制的多因素分析 對(duì)單因素分析中獲得的與≥2級(jí)骨髓抑制發(fā)生相關(guān)的劑量體積參數(shù)采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，骨盆V20與≥2級(jí)骨髓抑制的發(fā)生有顯著相關(guān)性（OR=5.285，P=0.012，見(jiàn)表3）。使用受試者工作（ROC）曲線確定骨盆V20的閾值為84%，即骨盆V20≥84%的患者更容易發(fā)生≥2級(jí)急性骨髓抑制（敏感性、特異性分別為0.706、0.731）。

表3 與≥2級(jí)骨髓抑制發(fā)生相關(guān)的多因素分析

3 討論

臨床醫(yī)師長(zhǎng)期關(guān)注放療與骨髓抑制的關(guān)系。有研究使用氟胸腺嘧啶脫氧核苷（FLT）半定量計(jì)算出了造血活性骨髓的全身分布比例，其分布如下：顱骨占2.9%、肱骨近端占2.0%、胸骨占2.9%、肋骨和鎖骨占8.8%、肩胛骨占3.8%、頸椎占4.3%、胸椎占20.0%、腰椎占17.0%、骶骨占9.2%、骨盆占25.0%、股骨近端占4.5%［14，15］。可見(jiàn)人體中超過(guò)一半的造血活性骨髓集中在骨盆、胸椎和腰椎。由于骨盆骨髓是主要的造血活性骨髓之一，而在盆腔腫瘤的調(diào)強(qiáng)放療中大部分骨盆骨髓處于照射范圍內(nèi)，盆腔放療不可避免地會(huì)對(duì)骨盆骨髓中的造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）造成損傷，其發(fā)生機(jī)制可能為：HSCs可以增殖分化為各種造血祖細(xì)胞（hemopoietic progenitor cells，HPCs）來(lái)穩(wěn)定造血功能，當(dāng)HSCs損傷，而HPCs耗竭時(shí)，便會(huì)發(fā)生急性骨髓抑制。藥物或者放射線可以直接造成對(duì)HSCs的損傷，還可以通過(guò)誘導(dǎo)HSCs衰老使其增殖和更新能力受損，甚至造成過(guò)度活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［16］。骨髓造血功能會(huì)因此受到抑制，從而引起急性血液學(xué)毒性，進(jìn)一步降低患者放化療的耐受性。為了讓患者順利完成治療，提高療效，減少急性血液毒性的發(fā)生，盆腔調(diào)強(qiáng)放療時(shí)保護(hù)好骨盆骨髓在我們臨床工作中必須引起高度重視。

近年來(lái)放療患者骨盆劑量體積參數(shù)與骨髓抑制的關(guān)系引起了越來(lái)越多的臨床關(guān)注。然而目前在宮頸癌放療中，大樣本的相關(guān)研究較少，急性血液毒性的放射劑量限量沒(méi)有較為一致的意見(jiàn)。Mell等［5］對(duì)37例宮頸癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)骨盆V10≥90%及V20≥75%的宮頸癌患者易發(fā)生≥2級(jí)白細(xì)胞減少。Rose等［6］在Mell的基礎(chǔ)上增加病例數(shù)至81例，發(fā)現(xiàn)V10≥95%及V20≥76%是≥3級(jí)骨髓抑制的重要影響因素。Bazan等［7］認(rèn)為在盆腔調(diào)強(qiáng)放射治療中急性期骨髓抑制不僅與骨盆 V20有關(guān)，還與骨盆平均劑量Dmean相關(guān)。Hui等［8］對(duì)40例患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)骨盆高劑量區(qū)體積（V30、V40及V50）而非低劑量區(qū)體積（V10、V20）與≥2級(jí)白細(xì)胞減少以及中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。Jianyang等［9］的研究表示限制骨髓劑量在骨盆V5≤96%、骨盆V30≤80%可以分別降低≥2級(jí)白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率，并且進(jìn)一步證實(shí)了活性骨髓低劑量照射體積與血液學(xué)毒性具有相關(guān)性。Mahantshetty等［10］的研究發(fā)現(xiàn) V40與長(zhǎng)期骨髓抑制和不可逆的形態(tài)學(xué)變化有關(guān)，提示了高劑量照射對(duì)遠(yuǎn)期骨髓損傷的嚴(yán)重性。另外，一項(xiàng)婦科腫瘤的2期臨床研究RTOG0418［11］顯示：宮頸癌術(shù)后同步放化療中，骨盆骨髓V40＞37%的患者發(fā)生≥2級(jí)急性血液毒性者達(dá)75%，而V40≤37%的患者≥2級(jí)急性血液毒性的發(fā)生率只有40%（P=0.025）；骨髓中位劑量＞34.2 Gy的患者出現(xiàn)≥2級(jí)急性血液毒性的發(fā)生率比≤34.2 Gy更高（74%vs.43%，P=0.049）。該研究確定了較高劑量的照射體積V40作為宮頸癌術(shù)后放化療急性血液毒性的最佳預(yù)測(cè)值。毫無(wú)疑問(wèn)，減少盆腔放療患者骨盆區(qū)骨髓照射體積可降低甚至預(yù)防急性血液毒性的發(fā)生。

原則上宮頸癌患者的治療方案是按照NCCN指南，根據(jù)分期進(jìn)行分級(jí)治療［17］：早期宮頸癌的主要治療方法可選擇手術(shù)或放療。手術(shù)通常用于治療早期疾病和較小的病變，如Ⅰa期、Ⅰb1期和部分Ⅱa1期。同步放化療通常是Ⅰb2至Ⅳa期疾病的主要治療選擇，放化療也可用于不適合做子宮切除術(shù)的病人。Ⅱb期及以上的晚期病例通常不采用子宮切除術(shù)。在美國(guó)，大多數(shù)晚期疾病采用放化療。在一些國(guó)家，部分Ⅱb期病例可能采用首選根治性子宮切除術(shù)或新輔助化療后進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)。近年來(lái)也有研究表明［18，19］，新輔助化療后再行手術(shù)治療是局部晚期宮頸癌的合理選擇，它比放療取得了更好的效果，特別是對(duì)于Ⅰb2期到Ⅱb期患者。

對(duì)于局部晚期宮頸癌，同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案［20］。然而同步放化療在增加療效的同時(shí)勢(shì)必會(huì)增加相應(yīng)的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)，血液毒性和白細(xì)胞減少等［21，22］。近幾年的宮頸癌《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》指出：對(duì)于在術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)陰性但有大的原發(fā)腫瘤、間質(zhì)浸潤(rùn)深和/或伴有LVSI的Ⅰa2、Ⅰb1或Ⅱa1期疾病患者推薦使用盆腔放療（1類）并輔以（或不輔以）基于順鉑的同步化療（化療為2B類）。由此可見(jiàn)，臨床實(shí)際工作中仍需視患者不同情況給予個(gè)體化治療方案。

本研究210例宮頸癌患者中，116例行同步放化療，94例行單純放療。例行單純放療的患者中有67例分期為Ⅰ～Ⅱa期，27例為Ⅱb～Ⅳ期。未行同步放化療的原因有以下幾類：①患者本人及家屬拒絕行同步化療；②患者分期較早，無(wú)復(fù)發(fā)高危因素或高危因素少；③患者年齡大，體質(zhì)差，合并基礎(chǔ)疾病多，不能耐受化療；④患者在手術(shù)前或手術(shù)后曾行輔助化療，副反應(yīng)重。臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，同步化療是引起患者治療期間發(fā)生急性骨髓抑制的一個(gè)重要因素。本研究結(jié)果顯示，放療計(jì)劃中骨盆V20≥84%的患者更容易發(fā)生≥2級(jí)急性骨髓抑制。因此，在臨床工作中制定宮頸癌患者放療計(jì)劃時(shí)，將骨盆V20限制在84%以下，可在一定程度上控制急性骨髓抑制的發(fā)生。

本研究不足之處在于，僅通過(guò)對(duì)臨床資料的回顧性分析來(lái)探討宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療期間骨髓抑制的相關(guān)因素，尚需進(jìn)一步提高臨床研究等級(jí)以證明其可靠性，需通過(guò)長(zhǎng)期、大樣本及前瞻性多中心隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。