羅棹文，周紅

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌紊亂疾病，在育齡期女性的發(fā)病率最高達(dá)26%[1]，常見(jiàn)表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)(OA)、高雄激素(HA)的臨床表現(xiàn)或生化表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變(PCOM)、肥胖、不孕、胰島素抵抗等。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1990年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)標(biāo)準(zhǔn)、2003年Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)、2006年美國(guó)雄激素過(guò)多學(xué)會(huì)(AES) 標(biāo)準(zhǔn)、2011年我國(guó)“多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)”等，2018年我國(guó)的診療指南繼續(xù)沿用了2011年診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)均為排除性臨床診斷，主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥、PCOM。

抗苗勒管激素(AMH)也稱苗勒管抑制物(MIS)，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族中的一員，由19號(hào)染色體短臂(19p13.3)基因編輯，由兩個(gè)分子質(zhì)量相同的亞基通過(guò)二硫鍵連接而成。AMH在女性體內(nèi)在胎齡第36周時(shí)開(kāi)始分泌，24.5歲達(dá)峰值[2]，其后隨年齡增長(zhǎng)而下降，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)AMH濃度幾乎檢測(cè)不到。AMH在原始卵泡中幾乎不表達(dá)，主要在女性卵巢內(nèi)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，由直徑≤4 mm的小竇卵泡、竇前卵泡、次級(jí)卵泡、初級(jí)卵泡中分泌，直徑≥8～10 mm卵泡AMH的表達(dá)顯著下降[3]。AMH一定程度上反映卵巢儲(chǔ)備情況。近年來(lái)，隨著AMH檢測(cè)越來(lái)越廣泛，關(guān)于PCOS與AMH的關(guān)系研究越發(fā)深入，既往的文獻(xiàn)主要從AMH與PCOS的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷等方面進(jìn)行闡述[4-5]，本文將從近年的文獻(xiàn)中進(jìn)一步總結(jié)PCOS與AMH兩者之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、PCOS患者的AMH分泌特點(diǎn)

PCOS女性血清中AMH濃度是正常女性的2～4倍[3]，無(wú)排卵型PCOS女性血清AMH濃度是排卵正常型PCOS女性的18倍[6]，PCOS患者卵泡液中AMH濃度為血清濃度的60倍[7]，無(wú)排卵型PCOS女性單個(gè)顆粒細(xì)胞分泌的AMH量是正常顆粒細(xì)胞的75倍[8]。

二、AMH在PCOS病因中的作用

PCOS女性中AMH濃度升高，抑制FSH分泌并降低竇卵泡對(duì)FSH的敏感性，優(yōu)勢(shì)卵泡形成受阻導(dǎo)致無(wú)排卵發(fā)生，持續(xù)性無(wú)排卵使得體內(nèi)孕激素處于低水平，通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸正反饋導(dǎo)致LH分泌增加，通過(guò)“兩細(xì)胞-兩性腺激素”學(xué)說(shuō)，LH作用于卵泡膜細(xì)胞促進(jìn)膽固醇向雄激素轉(zhuǎn)化，同時(shí)AMH還能抑制芳香化酶活性，阻滯雄激素向雌激素分泌，繼而引起雄激素水平增加。卵泡局部雄激素超過(guò)一定水平不利于卵泡發(fā)育，卵泡停滯于小竇卵泡期，而顆粒細(xì)胞在高雄激素水平作用下分泌的AMH量升高，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，如圖1示。但目前PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步研究了解PCOS各病因扮演的角色。

圖1 PCOS可能存在的發(fā)病機(jī)制

三、AMH在PCOS患者中的診斷截?cái)嘀?/h2>

PCOM是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其特點(diǎn)為超聲檢查可見(jiàn)一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)至少12個(gè)直徑2～9 mm的竇卵泡和/或卵巢體積>10 ml。但超聲檢測(cè)有時(shí)候會(huì)受到一些干擾，比如超聲技術(shù)人員的水平、青少年或無(wú)性生活女性無(wú)法使用陰道超聲、腹部脂肪厚度會(huì)影響腹部超聲成像的清晰度等。而AMH在血清濃度中相對(duì)穩(wěn)定，且不受月經(jīng)周期的影響，近來(lái)有觀點(diǎn)認(rèn)為可以將AMH水平作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。目前研究發(fā)現(xiàn)PCOS的AMH截?cái)嘀捣秶?.52～10.7 ng/ml(具體見(jiàn)表1)[9-21]。Saxena等[10]指出AMH截?cái)嘀禐?.44 ng/ml，當(dāng)單一使用該標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS的敏感度為77.78%、特異度為68.89%；但在OA、HA、PCOM、AMH四者滿足其三時(shí)，其診斷敏感度提高至80%、特異度為100%；而在OA、HA、AMH三者滿足其二時(shí)，其診斷敏感度為86.67%、特異為100%。當(dāng)AMH截?cái)嘀禐?.8 ng/ml時(shí)，聯(lián)合OA或HA，其符合PCOS的Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為83%、特異度為100%；符合NIH標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為83%、特異度為89%；符合AES標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為82%、特異度為93.5%[22]。國(guó)內(nèi)研究指出單一使用AMH截?cái)嘀?.84 ng/ml時(shí)，診斷PCOS的敏感度為84.4%、特異度為69.81%；而其聯(lián)合抑制素B(INH-B)的截?cái)嘀?0.8 ng/L時(shí)，診斷PCOS的敏感度為90.2%、特異度為54.92%[12]。另一研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用AMH截?cái)嘀?.98 ng/ml時(shí)，診斷PCOS的敏感度為87.00%、特異度為87.88%，當(dāng)其聯(lián)合INH-B的截?cái)嘀?50 pg/ml時(shí)，診斷PCOS的敏感度為93.67%、特異度為92.42%[13]。2018年Yue等[23]針對(duì)國(guó)內(nèi)人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同年齡段PCOS患者的AMH截?cái)嘀挡煌?，提?0～29歲的AMH截?cái)嘀禐?.16 ng/ml，30～39歲為5.89 ng/ml。但由于缺乏大樣本的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，目前AMH仍未列入國(guó)內(nèi)外PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需要大樣本的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探究AMH是否是診斷PCOS的客觀指標(biāo)之一及其診斷的截?cái)嘀怠?/p>

表1 關(guān)于PCOS診斷的AMH截?cái)嘀导懊舾卸?、特異?/p>

四、AMH與PCOS臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

AMH在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生后續(xù)變化。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)AMH和PCOS的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)存在一定的關(guān)系。2011年有研究發(fā)現(xiàn)AMH與LH、雄激素、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及卵巢體積呈正相關(guān)性，而與年齡、每年月經(jīng)次數(shù)、血糖指數(shù)呈負(fù)相關(guān)性，指出AMH濃度能反映PCOS癥狀嚴(yán)重程度[24]。2015年國(guó)內(nèi)研究指出AMH與FSH呈負(fù)相關(guān)性[25]。2016年，北京婦產(chǎn)醫(yī)院有研究表明AMH與雄激素、卵巢體積、2～9 mm竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)性，而與雌激素呈負(fù)相關(guān)性，并指出AMH與各指標(biāo)的相關(guān)程度由強(qiáng)至弱排序?yàn)椋?～9 mm竇卵泡數(shù)、卵巢體積、雌激素、雄激素[26]。賀俠琴等[27]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH值與雄激素、LH和LH/FSH比值均呈正相關(guān)，而與年齡無(wú)相關(guān)性。Sova等[28]研究認(rèn)為PCOS患者AMH值與LH、雄激素、性激素結(jié)合球蛋白呈正相關(guān)性，而與BMI、腹部肥胖、FSH、血糖、胰島素、胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)性。

五、AMH在PCOS患者輔助生育治療中的指導(dǎo)作用

PCOS女性常表現(xiàn)為無(wú)排卵或稀發(fā)排卵，這些患者往往需要到生殖中心就醫(yī)輔助受孕。首選治療方案為克羅米芬(CC)、來(lái)曲唑(LE)或促性腺激素(Gn)誘導(dǎo)排卵，還有部分醫(yī)院的治療方案包括卵巢打孔術(shù)。若合并其他輔助生殖技術(shù)因素時(shí)可選用體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI)助孕治療。Mahran等[29]發(fā)現(xiàn)PCOS患者中AMH<3.4 ng/ml的患者其排卵率及妊娠率較AMH>3.4 ng/ml的患者高。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH能預(yù)測(cè)卵巢對(duì)CC誘導(dǎo)排卵治療的反應(yīng)，并設(shè)定截?cái)嘀禐?2.38 ng/ml，其敏感度為66%、特異度為89%[30]。Paramu[31]發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling，LOD)能有效地降低血清AMH水平。Amer等[32]發(fā)現(xiàn)PCOS患者術(shù)前血清AMH<7.7 ng/ml者經(jīng)過(guò)LOD后能有效提高排卵率，其術(shù)前AMH濃度對(duì)術(shù)后提高排卵率的敏感度為78%、特異度為76%。在IVF/ICSI中，PCOS患者血清AMH>4.6 ng/ml時(shí)所需促排卵藥物劑量較多，且其重度卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率增加[33]。Aflatoonian等[34]發(fā)現(xiàn)AMH高于4.83 ng/ml時(shí)能反映卵巢高反應(yīng)，其敏感度為93%、特異度為78%；Vembu等[35]則發(fā)現(xiàn)PCOS女性中AMH濃度高于6.85 ng/ml能預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)，其敏感度為66.7%、特異度68.7%。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者在控制性超促排卵過(guò)程中當(dāng)基礎(chǔ)AMH每升高1 ng/ml，其使用Gn初始劑量則增加8.2%[36]。李惠敏等[37]發(fā)現(xiàn)PCOS女性血清AMH值與Gn用量呈負(fù)相關(guān)，但與總獲卵數(shù)、MⅡ成熟卵數(shù)及年齡均無(wú)相關(guān)性。李軼等[38]研究認(rèn)為AMH無(wú)法預(yù)測(cè)PCOS輔助生殖治療的妊娠結(jié)局。另外有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者可通過(guò)運(yùn)動(dòng)[39]和節(jié)食[40]降低血清AMH濃度，或給予二甲雙胍治療后亦能降低血清AMH濃度[41-42]。提示對(duì)于PCOS女性，可以根據(jù)AMH濃度對(duì)其制定合適的治療方案，在控制性超促排卵治療中根據(jù)AMH濃度指導(dǎo)促排卵藥物使用，AMH濃度高時(shí)注意預(yù)防OHSS醫(yī)源性并發(fā)癥出現(xiàn)。

綜上所述，PCOS女性血清中AMH濃度升高，AMH在PCOS病因中擔(dān)當(dāng)重要的作用，與PCOS的多項(xiàng)臨床或生化表現(xiàn)存在相關(guān)性，能預(yù)示其誘導(dǎo)排卵或控制性促排卵中卵巢反應(yīng)情況。目前仍需進(jìn)一步研究探討AMH在PCOS發(fā)病中的作用，以期對(duì)PCOS的管理與治療提供幫助。