黃帥，胡倩，李葉，周丹，張巧

(北京醫(yī)院婦產(chǎn)科 國家老年醫(yī)學中心，北京 100730)

早期妊娠的結(jié)局受遺傳、環(huán)境、母體內(nèi)分泌及免疫等多種因素的影響，其中內(nèi)分泌是非常重要的因素之一。已有大量的臨床研究致力于尋找敏感性、特異性高的生物指標來預測妊娠結(jié)局[1-2]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)雌激素水平與早孕期妊娠結(jié)局關系緊密，雌激素可能是一個好的預測妊娠結(jié)局的指標。但是由于雌激素隨孕周的增長而增長，要想預測早孕期妊娠結(jié)局，需要建立孕周特異性的參考值。本研究回顧性分析不同妊娠結(jié)局孕婦的雌激素值，以期獲得預測早孕期妊娠結(jié)局的孕周特異性雌激素參考值。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年9月1日至2018年8月31日就診于北京醫(yī)院婦科門診的早孕期婦女的臨床資料。

納入標準：停經(jīng)5～7+6周(35～55 d)以內(nèi)、在本院進行過1次以上的血清雌激素水平測定的孕婦；自然受孕；病歷資料記錄完整，包括人口學資料、病史、查體、輔助檢查、診斷及治療信息等。

排除標準：雙胎妊娠、異位妊娠及妊娠滋養(yǎng)細胞疾病者；使用雌、孕激素治療者。

最終共納入623例婦女，其中停經(jīng)第5周(35～41 d)行雌激素檢查254例，停經(jīng)第6周(42～48 d)行雌激素檢查205例，停經(jīng)第7周(49～55 d)行雌激素檢查164例(若行2次及以上檢查，僅取首次檢查結(jié)果)。

二、研究方法

1. 分組方法：根據(jù)14周前超聲結(jié)果及病史，分為正常妊娠組和流產(chǎn)組[11～13+6周超聲檢查(頸部透明帶厚度測量)觀察到胎停育或在14周前出現(xiàn)胚胎停育或難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、完全流產(chǎn)者]。分別比較停經(jīng)第5周(35～41 d)、第6周(42～48 d)、第7周(49～55 d)兩組女性的血清雌二醇(E2)水平，以停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產(chǎn)依據(jù)，進行ROC曲線分析。

2. 激素測定：患者取早晨7～10點靜脈血，試劑及儀器均采用美國貝克曼公司UniCel DxI 800免疫分析系統(tǒng)。按照UniCel DxI 800免疫分析系統(tǒng)使用說明，每日質(zhì)控，變異系數(shù)(CV)<5%，且在線室間質(zhì)控，標準差指數(shù)(SDI)<1.0，變異系數(shù)比例(CVR)<1.0條件下檢測雌二醇水平。

3. 觀察指標：記錄患者年齡、月經(jīng)周期、既往病史(包括亞臨床甲減、不良孕史、卵巢手術史、糖尿病史)；記錄患者雌激素檢查數(shù)值及采血時的停經(jīng)天數(shù)；測定不同停經(jīng)時間的激素水平。

三、統(tǒng)計學處理

以血清E2水平為檢驗變量，流產(chǎn)、正常妊娠為狀態(tài)變量，行ROC曲線分析，計算曲線下面積(AUC)并計算Youden指數(shù)(Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1)，以Youden指數(shù)最大點為Cut-off值，計算此點的準確性。

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共納入623例婦女，其中正常妊娠組457例，流產(chǎn)組166例。兩組女性的年齡、月經(jīng)周期長度、停經(jīng)天數(shù)等比較均無顯著性差異(P>0.05)；合并癥及病史方面，兩組卵巢手術史和孕前糖尿病患病率比較亦無顯著性差異(P>0.05)；流產(chǎn)組的不良孕史率及妊娠期亞臨床甲減患病率顯著高于正常妊娠組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組早孕婦女一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、正常妊娠組與流產(chǎn)組不同孕周血清E2水平比較

正常妊娠組停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 920.9±829.8)pmol/L、(2 881.0±1 417.4)pmol/L、(4 213.2±1 770.0)pmol/L；流產(chǎn)組停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 443.8±709.0)pmol/L、(1 387.3±683.7)pmol/L、(1 266.2±671.2)pmol/L。正常妊娠組停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2水平均顯著高于流產(chǎn)組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組對象不同孕周的血清E2水平比較(-±s)

三、ROC曲線分析

以血清E2水平為診斷流產(chǎn)標準的ROC曲線：分別以停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2數(shù)值作為判斷正常妊娠與流產(chǎn)依據(jù)，進行ROC曲線分析。

停經(jīng)5周組曲線下面積為0.852(95%CI：0.849-0.854)，Youden指數(shù)最大為0.618，E2判斷正常妊娠和流產(chǎn)的最佳臨界值為1 660.7 pmol/L，此點的敏感度為0.837，特異度為0.781(圖1A)；停經(jīng)6周組曲線下面積為0.961(95%CI：0.960-0.962)，Youden指數(shù)最大為0.810，E2判斷正常妊娠和流產(chǎn)的最佳臨界值為2 086.4 pmol/L，此點的敏感度為0.970，特異度為0.840(圖1B)；停經(jīng)7周組曲線下面積為0.979(95%CI：0.978-0.980)，Youden指數(shù)最大為0.842，E2判斷正常妊娠和流產(chǎn)的最佳臨界值為2 501.1 pmol/L，此點的敏感度為0.952，特異度為0.890(圖1C)。

A：停經(jīng)5周；B：停經(jīng)6周；C：停經(jīng)7周圖1 不同孕周以血清E2水平為診斷流產(chǎn)標準的ROC曲線

討 論

臨床上早孕期預測妊娠結(jié)局的常用指標包括：人絨毛膜促性腺激素(HCG)、E2、孕酮[1]。HCG診斷妊娠最為敏感，但個體差異大，而且在B超已證實胎停育時常常仍繼續(xù)增長，預測實用性較差[3-4]。同樣，孕酮水平在孕早期波動較大，肝臟代謝也有個體差異，因而難以保證檢測的準確性[5-6]。Yalcin等[7]比較β-HCG和孕酮水平預測14周以內(nèi)妊娠結(jié)局的作用，發(fā)現(xiàn)β-HCG在流產(chǎn)組顯著低于正常妊娠組，而兩組孕酮水平差異無統(tǒng)計學意義，提示前者有預測價值，而孕酮無此作用。E2協(xié)調(diào)受精卵發(fā)育成存活胚胎，可能是維持早期妊娠的一個重要因素，但確切機制不明[8]。近來研究發(fā)現(xiàn)，早孕期E2水平可幫助預測流產(chǎn)[9-12]。但是在妊娠期，雌激素同樣隨著孕周的增長而增長，因此，要通過雌激素來預測早孕期妊娠結(jié)局，必須考慮到妊娠孕周，建立孕周特異的參考值。

本研究按孕周對患者進行分組，回顧性分析患者的雌激素水平情況。研究結(jié)果顯示：正常妊娠組的血清E2平均值隨孕周的增加而增長，停經(jīng)5周、6周及7周分別為(1 920.9±829.8)pmol/L、(2 881.0±1 417.4)pmol/L、(4 213.2±1 770.0)pmol/L，而流產(chǎn)組的血清E2平均值隨孕周的增加而降低，停經(jīng)5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 443.8±709.0)pmol/L、(1 387.3±683.7)pmol/L、(1 266.2±671.2)pmol/L；血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產(chǎn)的依據(jù)時，停經(jīng)5周、6周及7周的最佳臨界值隨孕周增加而增長，分別為1 660.7 pmol/L、2 086.4 pmol/L、2 501.1 pmol/L，同時曲線下面積逐漸增大，Youden指數(shù)逐漸增大，特異度逐漸增加。說明隨著孕周的增長，正常妊娠患者的雌激素水平逐漸增加，而稽留流產(chǎn)患者的雌激素水平增長較慢，甚至可能出現(xiàn)下降，所以在孕周越大時，判斷妊娠結(jié)局的準確性越高。目前缺少孕婦血清E2水平在一天內(nèi)變化情況的報道，但是本院性激素的采血時間均為早上7～10點，可以一定程度上降低一天內(nèi)E2水平變化帶來的影響。從研究結(jié)果中可以看到每組血清E2水平的方差是比較大的，說明血清E2水平的不穩(wěn)定性，可能與孕激素一樣，影響E2水平的因素很多，比如肝臟代謝率等；但是以血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產(chǎn)的依據(jù)，停經(jīng)5周、6周及7周繪制的ROC曲線都有較大的曲線下面積，最佳臨界值對應的敏感性及特異性都較高，說明雌激素是較好的預測妊娠結(jié)局的指標。

本研究中，流產(chǎn)組的不良孕史比例顯著高于正常妊娠組，表明流產(chǎn)組患者的某些不利于妊娠的因素是持續(xù)性的，其雌激素水平增長趨勢也較差。甲狀腺素水平異常及血糖水平異常是引起流產(chǎn)的常見原因[13-15]。本研究中，流產(chǎn)組中甲狀腺素水平異常的比例亦顯著高于正常妊娠組(P<0.05)。但是本研究中兩組糖尿病患病率無顯著性差異，這與我們既往認知不相符，出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能是(孕前)糖尿病的患病率比較低，要想得到有統(tǒng)計意義的結(jié)果，可能需要更大的樣本量。

盡管血清E2水平作為早孕期妊娠結(jié)局的預測指標顯示了良好的敏感性及特異性，但是若聯(lián)合孕酮、HCG及一些其它指標，將有可能獲得一個更佳的預測模型。但是，這種預測不能替代臨床及超聲對流產(chǎn)的診斷，這種預測的意義在于對患者進行分層管理，對于臨界值以上的孕婦可以延長隨診時間，減少焦慮，而對于臨界值以下的孕婦，需加強管理，探索改善預后的可能性。