王雯珺 王中奇

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海市 200032

肺癌是全球惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，肺癌分小細胞肺癌和非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中超過75%的是非小細胞肺癌。早期肺癌的臨床表現(xiàn)并不典型，所以當患者出現(xiàn)胸悶氣急、咳嗽、消瘦等呼吸系統(tǒng)癥狀時，多數(shù)已是肺癌晚期，手術很難達到根治的效果，大多采用放療或化療。而目前一線化療(以鉑類藥物為基礎)的中位生存期僅10個月[1]。通過對NSCLC致病機制的研究，發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)在人體中廣泛表達，它發(fā)揮著抗腫瘤細胞凋亡和促進腫瘤細胞過度生長的作用，成為目前治療NSCLC的有效靶點[2]。吉非替尼(Gefitinib)是最早應用于治療NSCLC的靶向藥物之一。它通過可逆性地與EGFR酪氨酸激酶催化區(qū)域上的Mg-ATP位點的結合，阻滯EGFR自身和底物的磷酸化，切斷與腫瘤細胞的生長、增殖、血管生長、抗凋亡相關的信號通路，進而抑制腫瘤細胞的生長[3]。而在亞裔非小細胞肺癌中近40%的患者存在EGFR基因的突變。EGFR突變者對EGFR-TKI的有效率為50%～80%，野生型患者的有效率僅僅為10%～15%。為了延長生存期、減少不良反應、克服耐藥性，研究者靈活運用多種治療方式，并取得較好的療效?，F(xiàn)將近年來吉非替尼的治療進展、不良反應及耐藥等方面的最新研究進展綜述如下。

1 吉非替尼單藥治療非小細胞肺癌患者

1.1 吉非替尼單藥一線治療非小細胞肺癌EGFR突變患者 早期多項國際大型研究中使用吉非替尼單藥一線治療晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變型患者的療效尤為突出，患者在無進展生存期、緩解率及生活質量等方面較化療有顯著獲益。例如在日本W(wǎng)J-TOG3405[4]研究中，入組172名EGFR基因突變的初治NSCLC患者(分期：ⅢB/Ⅳ)，治療組口服吉非替尼(250mg/d，n=86)，化療組給予順鉑+紫杉醇化療。研究發(fā)現(xiàn)治療組的無進展生存期(Progression-free survival，PFS)與中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)均明顯優(yōu)于化療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。并且骨髓抑制、脫發(fā)和乏力更常見于化療組。Patil VM等人[5]同樣選取了290名EGFR基因突變的肺腺癌初治患者(分期：ⅢB/Ⅳ)，治療組口服吉非替尼，化療組予培美曲塞和卡鉑，結果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率(Objective response rate，ORR)治療組優(yōu)于化療組(P<0. 005)，且中位無進展生存期比化療組具有優(yōu)勢(P<0.05)。結論得出吉非替尼更能延長患者的無進展生存期，并且發(fā)現(xiàn)印度患者的mFPS與全球其他種族(歐洲、中國、日本和澳大利亞等)研究結果相類似。IPASS[6]是一項評估以亞裔晚期NSCLC患者為對象的臨床試驗，吳一龍等人收集1 217例肺腺癌患者，治療組口服吉非替尼，化療組予卡鉑+紫杉醇。研究得出無論患者的EGFR基因是否突變，治療組中的無進展生存期均高于化療組(P<0.001)，而EGFR突變的患者則受益明顯。

1.2 吉非替尼單藥二線治療非小細胞肺癌患者 非小細胞肺癌的患者EGFR基因陰性或者未檢出的情況下，一線治療常選擇化療延長生存期，但如果出現(xiàn)復發(fā)或進展，則應進行二線治療，如果繼續(xù)化療，有效率往往更加有限，緩解期短，病情很快再次出現(xiàn)進展。張璐等人[7]對未接受化療和曾接受以鉑類為主的化療后疾病進展的NSCLC患者，均予口服吉非替尼治療。結果發(fā)現(xiàn)化療并不影響吉非替尼的療效(P=0.055)，而女性肺腺癌患者獲益更多(P=0.044)。Jong-Mu Sun等人[8]收集了135例從不吸煙、化療失敗的晚期肺腺癌病例，EGFR基因突變情況不限，分別予吉非替尼或培美曲塞。研究發(fā)現(xiàn)二線治療使用吉非替尼比培美曲塞在PFS和ORR方面更具有優(yōu)勢(P<0.001)。宋霆婷等人[9]收入一線化療方案后失敗的NSCLC患者，隨機分為吉非替尼組和培美曲塞組各60例。最終得出吉非替尼二線治療晚期NSCLC的中位總生存期、1年生存率、中位無進展生存期均顯著優(yōu)于培美曲塞(P<0.05)，同時不良反應發(fā)生率低(P<0.05)。顏勁等人[10]收集了60例一線鉑類化療失敗的NSCLC患者，隨機分成吉非替尼組和多西他賽組，發(fā)現(xiàn)吉非替尼組臨床有較高的總有效率和疾病控制率(P<0.05)，且不良反應較輕，患者耐受性好。

2 吉非替尼聯(lián)合治療NSCLC患者

2.1 吉非替尼聯(lián)合化療一線治療非小細胞肺癌EGFR突變患者 吉非替尼對EGFR基因突變型患者的一線用藥優(yōu)于化療，但是一旦出現(xiàn)耐藥，就會導致疾病進展，預后效果較差，因此靶向藥物聯(lián)合化療一線用藥，能否延長PFS，延緩耐藥性的發(fā)生，成為目前研究的熱點?；熍c吉非替尼聯(lián)用可分為同期給藥和序貫給藥。Ying Cheng等人[11]收集了EGFR基因突變的東亞地區(qū)NSCLC初治患者，隨機分成吉非替尼同期聯(lián)合培美曲塞組(n=126)和單純口服吉非替尼組(n=65)，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能顯著增加PFS(P=0.029)，延緩疾病進展的發(fā)生，雖然不良反應較多，但是臨床是可以治療緩解的。韓偉等人[12]選取未經(jīng)治療、EGFR突變的肺腺癌患者45例(分期：Ⅲb/Ⅳ期)，隨機分為觀察組(n=22)和對照組(n=23)。觀察組給予順鉑+培美曲塞+吉非替尼序貫治療，對照組給予吉非替尼單藥治療。研究發(fā)現(xiàn)觀察組的有效率、疾病控制率均優(yōu)于對照組，無進展生存期和總生存期也長于對照組(P<0.05)，且不增加藥物的不良反應。金波等人[13]收入61例EGFR基因突變的初治晚期肺腺癌患者，隨機分成三組，A組(n=20)予AC方案化療(培美曲塞+卡鉑，d1)序貫聯(lián)合吉非替尼(d5～21),每4周為1個周期；B組(n=20)單純用AC方案化療(方案同前)；C組(n=21)單純口服吉非替尼。結果發(fā)現(xiàn)吉非替尼早期聯(lián)合化療可以延長患者的中位PFS、1年生存率、總體緩解率，并延緩了吉非替尼的耐藥，使患者獲得更長的生存周期。

2.2 吉非替尼聯(lián)合化療二線或三線治療非小細胞肺癌患者 失去手術機會的EGFR基因突變的患者，一線治療往往選擇吉非替尼，但當吉非替尼出現(xiàn)耐藥時，臨床就需要選擇其他的治療方案。Jean-Charles Soria等人[14]對265例EGFR基因突變、一線治療吉非替尼后耐藥的患者，予以二線治療，治療組予吉非替尼同時聯(lián)合化療(吉非替尼250mg/d，順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2d1，n=133)，對照組予安慰劑同時聯(lián)合化療(順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2d1，n=132)。結果發(fā)現(xiàn)二線治療再次使用吉非替尼并聯(lián)合化療并未延長患者的PFS(P=0.27)，且嚴重不良反應偏多。李冬杰等人[15]研究了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療吉非替尼二線治療病情進展后肺腺癌的療效及安全性?；颊呔鶠橐痪€化療失敗后給予吉非替尼二線治療有效后病情再次進展。將74例患者隨機分為觀察組(n=36)和對照組(n=38)兩組。觀察組采用培美曲塞+吉非替尼；對照組患者單用培美曲塞。結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用的中位進展時間和PFS更長，且提高了患者的生活質量，有望成為NSCLC患者的三線治療方案。

2.3 吉非替尼聯(lián)合單抗治療非小細胞肺癌患者 貝伐單抗是一種血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑，通過阻斷VEGF通路，抑制腫瘤的生長，臨床上，也常與吉非替尼聯(lián)合使用治療NSCLC。EiKi Ichihara等人[16]收集了42例EGFR基因突變的肺腺癌患者，一線治療同時予吉非替尼和貝伐單抗，結果發(fā)現(xiàn)1年PFS是56.7%，mFPS是14.4個月，并且發(fā)現(xiàn)19號外顯子突變的患者比21號外顯子突變的患者擁有更長的mPFS。徐彩虹等人[17]收集了90例NSCLC患者，隨機分成對照組(n=45)和實驗組(n=45)，對照組單純予吉非替尼，實驗組予吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗。研究結果發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合吉非替尼能提高總有效率(P<0.05)，并未增加患者的不良反應。林順歡等人[18]收集了100例EGFR基因陽性的NSCLC患者，治療組(n=50)為貝伐單抗聯(lián)合吉非替尼，對照組(n=50)為單純吉非替尼。結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能延長患者PFS，不良反應兩組均可耐受，無需停藥。

2.4 吉非替尼聯(lián)合中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌 中西醫(yī)結合治療中晚期肺癌使越來越多的患者獲益。通過個性化辨證施治，起到扶正培本、減毒增效的作用，提高了患者生活質量，延長了患者生存期，且中醫(yī)藥無明顯毒副作用。研究表明吉非替尼聯(lián)合中醫(yī)藥治療中，中醫(yī)藥對吉非替尼同樣起到增效的作用，提高患者的生活質量。劉迎麗等人[19]選取NSCLC患者112例，對照組予單純吉非替尼治療，觀察組在對照組治療基礎上給予中醫(yī)辨證治療，觀察治療后各組的臨床指標。通過研究發(fā)現(xiàn)，結合中醫(yī)藥治療能顯著提高臨床總有效率、降低不良反應、提高患者的生活質量評價以及延長生存期(P<0.05)。弓劍[20]將60例符合入選標準的NSCLC患者隨機分為治療組31例和對照組29例，對照組采用吉非替尼治療，治療組在對照組基礎上加用沙參麥冬湯加味治療。得出治療組總有效率(CR+PR+SD)為90.32%，明顯優(yōu)于對照組的86.20%(P<0.05)，且生活質量也明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。王曉莉等人[21]收集70例中晚期NSCLC患者，觀察組(n=35)行吉非替尼聯(lián)合平消膠囊治療，對照組(n=35)行單純吉非替尼治療。研究得出兩組治療有效率和疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義，而吉非替尼配合中醫(yī)治療能有效提高患者的生存質量和免疫功能，減少不良反應發(fā)生率。

3 不良反應及用藥安全性

3.1 不良反應的臨床表現(xiàn) 臨床常見的吉非替尼不良反應為皮疹、痤瘡、腹瀉、惡心及食欲不振等，男性中老年患者的不良反應發(fā)病率較高，但通常是可逆的。不良反應一般在服藥后的第1個月之內出現(xiàn)，且大多不良反應出現(xiàn)1周左右，最快在2d內發(fā)生，最遲的2年后發(fā)生，大多患者在停藥后能得到緩解，可耐受。呼吸系統(tǒng)方面的不良反應發(fā)生率雖然低，但是死亡率最高，如間質性肺炎、雙側繼發(fā)性氣胸、急性肺損傷等，預后較差。因此，醫(yī)務人員應及時發(fā)現(xiàn)并治療藥物不良反應(Adverse drug reactions，ADRs)。

3.2 吉非替尼引起的不良反應的治療 皮膚及附件的ADRs多在用藥后的1周左右出現(xiàn)，患者一般能耐受。常規(guī)處理可用抗組胺藥，例如使用苯海拉明、氯苯那敏等涂抹。或者同時配合中醫(yī)藥治療，例如甲溝炎可予金銀花水浸泡后擦干并涂抹環(huán)丙沙星、莫匹羅星等抗感染藥物。郭慧茹等[22]的研究發(fā)現(xiàn)口服養(yǎng)陰清熱解毒法能夠減輕EGFR-TKI治療后出現(xiàn)的皮膚不良反應。消化系統(tǒng)的ADRs多數(shù)為腹瀉，程度為Ⅰ～Ⅱ級時，患者無須特殊處理；若達到Ⅲ～Ⅳ級，患者可短暫停藥，同時配合對癥治療，多數(shù)患者經(jīng)治療后可繼續(xù)服藥。也有患者在服用吉非替尼后，出現(xiàn)轉氨酶升高，肝功異常的副作用，袁國榮等人[23]的研究發(fā)現(xiàn)采用口服吉非替尼配合中藥沙參麥門冬湯加減治療后能減輕吉非替尼不良反應、保護肝功能，并有一定的穩(wěn)定腫瘤作用。少有患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，例如鼻出血、紅細胞下降等，或者泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等方面的副作用，常規(guī)對癥治療后臨床均能緩解。間質性肺炎是吉非替尼較為罕見的ADRs，一旦確診，立即停用吉非替尼，并配合糖皮質激素治療，必要時可行大劑量激素沖擊療法；若激素治療效果不佳者，可考慮使用細胞毒性藥物或者免疫抑制劑治療。治療過程中還要及時糾正低氧血癥，避免造成不可逆性肺損傷。同時在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上，可聯(lián)合中醫(yī)補益肺氣、祛痰散結、滋腎清熱，最大限度提高患者生存率[24]。

4 耐藥及處理策略

但無論從臨床經(jīng)驗、臨床研究數(shù)據(jù)、分子生物學層面還是文獻計量學的角度，都會發(fā)現(xiàn)即使是治療有效者，多數(shù)也會在治療后6～12個月發(fā)生不同程度的吉非替尼耐藥。吉非替尼耐藥可分為兩種即原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。前者是指部分EGFR基因突變的晚期NSCLC患者服用吉非替尼后臨床未取得療效。后者是指最初服用吉非替尼疾病得到控制，但是一段時間后臨床出現(xiàn)病情進展或復發(fā)。目前吉非替尼獲得性耐藥的原因主要有T790M突變、c-MET擴增、PI3K/Akt信號通路的激活等，其中T790M突變被認為是主要原因[25]。因此，臨床上應針對耐藥的不同原因，精準治療吉非替尼獲得性耐藥的患者。對EGFR-T790M突變，治療上可選擇osimertinib。針對c-MET擴增的治療，臨床選擇包括單抗類藥物及小分子抑制劑藥物等[26]。

中醫(yī)藥對于吉非替尼耐藥的應對策略也有廣泛研究，盛琦等人[27]發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合吉非替尼能降低細胞存活率，并對PC9/G2有耐藥逆轉作用。孫璽媛等人[28]的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，金復康口服液含藥血清可能通過下調P-EGFR表達，達到同時抑制PC-9肺腺癌細胞的生長和獲得性耐吉非替尼PC-9R細胞的生長的目的。

5 展望

吉非替尼作為首個用于肺癌治療的靶向藥物，它選擇性地作用于腫瘤細胞，安全性和耐受性極好，毒副反應輕微，無放療、化療通常所致的毒副作用如骨髓抑制、食欲下降、身體虛弱、肝腎功能損害、放射性肺炎、放射性心包炎等顯著的毒副作用，其治療的有效性和良好耐受性為難治性肺癌患者帶來了希望，尤其是對于EGFR基因突變的患者療效顯著。但如何更有效發(fā)揮其治療的效果仍存在許多問題：包括EGFR 基因未突變，但是盲吃后有效的，這部分患者的特點仍有待明確；目前吉非替尼的治療模式并無明顯定論；如何剔除可能出現(xiàn)嚴重不良反應的高危人群，并減少嚴重不良反應的發(fā)生；以及如何降低耐藥性的發(fā)生，盡可能延長患者生存周期，提高生活質量等。相信隨著對其臨床合理用藥的不斷研究，產(chǎn)生新的治療組合和治療方案，與化療、不同靶點藥物、單抗、中醫(yī)藥等的不斷聯(lián)合，真正成為治療肺癌的有效靶向藥物。