廖鑫燕 冉 宇 邊士昌

天津市第四中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 300140

機械通氣是一把雙刃劍，一方面挽救了很多呼吸衰竭患者的生命，另一方面，也隨之帶來一些并發(fā)癥，比如呼吸機相關(guān)性肺損傷、呼吸機相關(guān)性肺炎等。醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)是非常常見的院內(nèi)感染，發(fā)生率高居第二位，大約1 000個住院患者中就有5～20例患者發(fā)生HAP，尤其在免疫功能低下、外科手術(shù)及老年患者身上高發(fā)。其中，大約1/3的院內(nèi)獲得性肺炎為呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)[1]。隨著人口的老齡化，機械通氣的老年患者越來越多，而且老年患者各臟器功能衰退，免疫功能低下，感染控制困難，下面就老年機械通氣患者并發(fā)呼吸機相關(guān)性肺炎的個體化抗感染治療的研究進(jìn)展作一概述。

1 呼吸機相關(guān)性肺炎的定義

VAP是指氣管插管或氣管切開患者在機械通氣48h后發(fā)生的肺炎。撤機、拔管48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，也屬于呼吸機相關(guān)性肺炎[2]。

美國感染病學(xué)會和美國胸科學(xué)會2016 年成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎的處理臨床實踐指南中，醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)一詞特指與機械通氣無關(guān)的醫(yī)院獲得性肺炎，VAP專指機械通氣相關(guān)的肺炎。因此，VAP和HAP成為兩個涇渭分明的疾病。指南同時取消了醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎(healthcare associated pneumonia)的定義[3]。

VAP的診斷目前主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變和病原學(xué)診斷。中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制定的VAP預(yù)防、診斷和治療指南(2013)提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸部X線影像可見新發(fā)生的或進(jìn)展性的浸潤性陰影；同時滿足下列至少2項：(1)體溫>38℃或<36℃；(2)外周血白細(xì)胞計數(shù)>10×109/L或<4×109/L；(3)氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物，除外肺水腫、ARDS、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病。2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南推薦使用非侵入性的下呼吸道分泌物采集方法和半定量細(xì)菌培養(yǎng)來進(jìn)行VAP的病原學(xué)診斷[4]。

2 呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)病機制

患者是否會進(jìn)展為VAP，取決于許多因素，其中主要因素在于病原菌具備一定的數(shù)量、毒力以及宿主免疫防御系統(tǒng)發(fā)生障礙。

在氣管插管患者中，氣管內(nèi)導(dǎo)管的存在，導(dǎo)致正常的抗感染機制(聲門和喉部的咳嗽反射)缺失，是VAP發(fā)生最重要的危險因子。氣管插管導(dǎo)致氣管由于纖毛上皮細(xì)胞功能受損和咳嗽受抑制以及細(xì)菌和口腔分泌物沿氣管內(nèi)導(dǎo)管(ETT)氣囊周圍下行性滲漏，導(dǎo)致病原菌定植。細(xì)菌，尤其是革蘭氏陰性桿菌定植在下呼吸道，容易形成生物膜，不容易被宿主的抗體、補體或吞噬細(xì)胞等殺滅，而且對抗菌藥物的敏感性降低，容易因吸痰或纖維支氣管鏡檢查等操作導(dǎo)致富含病原菌的生物膜碎片進(jìn)入肺內(nèi)，造成遠(yuǎn)端的肺內(nèi)菌栓。肺部的細(xì)菌負(fù)荷隨著氣管插管持續(xù)時間的增加而增加。當(dāng)細(xì)菌數(shù)量和毒力達(dá)到一定數(shù)量，超出機體的免疫防御能力，進(jìn)而導(dǎo)致通氣相關(guān)性氣管支氣管炎(VAT)和或VAP的發(fā)生[5]。

3 老年人發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎的病理生理機制

隨著年齡的增加，由于機體的形態(tài)改變、功能減退和代謝失調(diào)導(dǎo)致對外部環(huán)境適應(yīng)力逐漸下降。60歲以上患者免疫衰老風(fēng)險增加，更容易發(fā)生VAT和或VAP。老年機體功能及代謝變化的病理生理學(xué)方面主要表現(xiàn)在以下三方面：

3.1 儲備減少 老年患者的物質(zhì)儲備減少，蛋白質(zhì)代謝呈負(fù)氮平衡，免疫球蛋白合成減少，抗體生成不足，導(dǎo)致機體對病原體的免疫應(yīng)答失調(diào)，會導(dǎo)致機體對傷害性刺激的抵抗力下降，容易繼發(fā)感染。隨著年齡的增長，免疫衰老，導(dǎo)致老年人群發(fā)生侵襲性病原體造成感染的風(fēng)險顯著增加[6]。另外，糖原儲存減少，可使機體ATP生成減少，導(dǎo)致各器官、組織供能不足，功能障礙。

3.2 內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力減弱 老年機體神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)老化，內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力減弱，機體的血糖、血脂、電解質(zhì)酸堿以及滲透壓等指標(biāo)容易出現(xiàn)紊亂。老年患者腎臟儲備功能降低，腎臟清除能力及調(diào)節(jié)電解質(zhì)酸堿平衡能力下降，很容易出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂[7]。

3.3 反應(yīng)遲鈍 機體在受到致病因素作用時，可動員各種調(diào)節(jié)反應(yīng)，迅速提高抗病能力。但是，老年機體各個器官系統(tǒng)功能全面下降，在應(yīng)激條件下機體難以對體內(nèi)外各種致病因素做出迅速、有效的反應(yīng)。所以，老年人在感染等應(yīng)激情況下比年輕人更容易產(chǎn)生嚴(yán)重后果。另外老年人肺的儲備能力減低，咳嗽反射差，清除細(xì)菌的能力降低，更容易繼發(fā)肺部感染情況[8]。

4 老年人呼吸機相關(guān)性肺炎的個體化抗感染治療

目前細(xì)菌的耐藥率日趨高漲，抗感染治療的形勢越來越嚴(yán)峻。幾種較新的抗生素比如替加環(huán)素、達(dá)托霉素、特拉萬星、奎奴普汀和達(dá)福普汀未顯示優(yōu)于現(xiàn)有藥物的效果[4]。因此，由于抗生素發(fā)展進(jìn)步有限，面對日趨嚴(yán)重的抗生素耐藥的嚴(yán)峻形勢，如何更好地利用現(xiàn)有抗生素變得勢在必行?？股氐氖褂泌呄騻€體化、精細(xì)化和滴定式的調(diào)整?；诒镜夭≡退幟魯?shù)據(jù)，結(jié)合患者自身高危因素，藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)監(jiān)測和創(chuàng)新給藥方式的抗生素個體化使用是未來的發(fā)展趨勢。由于老年機體功能的特殊性，藥物在體內(nèi)的代謝及轉(zhuǎn)化與普通人群相比會發(fā)生變化。所以應(yīng)該根據(jù)每個患者的具體情況，結(jié)合患者的年齡肝腎功能等情況，合理地調(diào)整給藥劑量與方案，否則容易導(dǎo)致藥物副作用增加，臨床治療效果差，誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生。所以，老年患者抗生素給藥方案更應(yīng)該個體化[9]。

4.1 經(jīng)驗性抗感染治療 院內(nèi)獲得性肺炎的死亡率高達(dá)70%[10]。有研究報告估計1/3～1/2的VAP患者的死亡與感染有關(guān)，特別是銅綠假單胞菌和不動桿菌感染的死亡率更高[11]。由此可見早期有效的抗感染治療尤其重要。

由于病原學(xué)及藥敏結(jié)果在臨床上存在一定的滯后性，初始的抗感染治療往往是經(jīng)驗治療。對氣管內(nèi)抽吸物(ETAS)進(jìn)行革蘭染色涂片，在顯微鏡下可以初步判斷革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽性桿菌及真菌，有助于早期識別致病菌的類型[12]。目前Douglas等人研究表明采用微小支氣管肺泡灌洗(mini-bronchoalveolar lavage，mini-BAL)結(jié)合自動顯微鏡鑒定技術(shù)可以早期快速檢測呼吸道病原菌[13]。

早期經(jīng)驗治療要廣覆蓋，根據(jù)患者存在的MDR菌感染的高危因素及其病情，結(jié)合當(dāng)?shù)氐牟≡V和藥敏數(shù)據(jù)來合理選擇抗感染藥物，及時降階梯。MDR VAP的高危因素包括：既往90d內(nèi)靜脈注射抗生素；合并感染性休克；急性呼吸窘迫綜合征患者；入住時間≥5d；VAP發(fā)病前有急性腎臟替代治療[9]。以下情況需要經(jīng)驗性抗MRSA治療：既往90d內(nèi)靜脈注射抗生素；當(dāng)?shù)夭≡V中，10%～20%的葡萄球菌屬對甲氧西林耐藥；當(dāng)?shù)豈RSA的流行病學(xué)資料未知；MDR感染風(fēng)險的VAP。必需聯(lián)合2種具有抗假單胞菌活性抗生素的情況如下：既往90d內(nèi)靜脈注射抗生素；當(dāng)?shù)夭≡V中，>10%的革蘭陰性菌株對單一抗生素耐藥；當(dāng)?shù)夭≡V和藥敏數(shù)據(jù)未知；MDR感染風(fēng)險的VAP。除了上述情況，經(jīng)驗性抗感染治療可僅覆蓋MSSA和使用1種具有抗假單胞菌活性的抗生素[4]。

4.2 目標(biāo)抗感染治療 有具體病原學(xué)依據(jù)的時候再根據(jù)病情及病原學(xué)情況改為目標(biāo)抗感染治療。根據(jù)2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南，各種病原菌的用藥推薦如下。

MRSA感染的VAP 患者推薦靜脈應(yīng)用萬古霉素或利奈唑胺治療。萬古霉素的劑量，通常為2g/d，500mg/6h或者1g/12h。萬古霉素的應(yīng)用劑量應(yīng)根據(jù)患者年齡、體重、感染嚴(yán)重程度及病情進(jìn)行調(diào)整。萬古霉素的重大副作用是并發(fā)急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎。對于老年人，由于腎小球濾過率下降，劑量可以根據(jù)肌酐清除率調(diào)整為500mg/12h或者1g/24h，每次靜滴時間60min以上，并對其血清谷濃度水平進(jìn)行監(jiān)測，以保持其谷濃度在15～20mg/ml水平為宜，嚴(yán)密監(jiān)測腎功能情況。利奈唑胺的應(yīng)用劑量為靜脈注射 600mg/12h。在利奈唑胺的Ⅲ期對照研究中，該藥在老年人與年輕人之間的用藥安全性及有效性沒有明顯差異，所以老年人應(yīng)用此藥無需調(diào)整劑量。但是利奈唑胺容易引起骨髓抑制，出現(xiàn)血小板減少甚至全血細(xì)胞減少。老年患者骨髓造血功能差，應(yīng)用利奈唑胺應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者血細(xì)胞情況[4]。

革蘭陰性病原菌導(dǎo)致的VAP比較多見，其中晚發(fā)型VAP多為多重耐藥菌感染，甚至泛耐藥或全耐藥菌感染引起，比如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌(ESBL)。碳青霉烯類藥物是治療 ESBL+革蘭陰性細(xì)菌的最佳藥物之一。對銅綠假單胞菌和產(chǎn)ESBL的革蘭陰性菌，目前最新的證據(jù)未發(fā)現(xiàn)某一類抗生素優(yōu)于其他種類，建議根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素。銅綠假單胞菌可以產(chǎn)生毒素，而且在治療期間容易對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性。因此，往往采用聯(lián)合的抗菌藥物治療。氨基糖苷類抗生素由于毒副作用大，而且在肺組織的藥物濃度低，不建議單用于銅綠假單胞菌的治療。對于銅綠假單胞菌耐藥情況嚴(yán)重的單位，建議常規(guī)進(jìn)行黏菌素的藥敏試驗[14]。 不動桿菌屬對許多種類的抗生素存在天然耐藥性。碳青霉烯類抗生素、多黏菌素和氨芐西林—舒巴坦中的舒巴坦成分等，是治療此類細(xì)菌感染最為有效的抗生素。最新指南建議對碳青霉烯類或氨芐西林/舒巴坦敏感的菌株，可選擇其中1種進(jìn)行治療。對于僅對多黏菌素敏感的，建議靜脈使用多黏菌素，同時輔助吸入多黏菌素E(colistin)，不建議聯(lián)合應(yīng)用利福平。但多黏菌素腎毒性明顯，限制了其靜脈途徑的廣泛應(yīng)用。同時，不推薦替加環(huán)素用于治療不動桿菌屬導(dǎo)致的VAP。 耐碳青霉烯的革蘭陰性菌，如果僅對多黏菌素敏感，建議靜脈使用多黏菌素，同時輔助霧化吸入多黏菌素E。對于僅對氨基糖苷類敏感的革蘭陰性菌感染所致的VAP，建議聯(lián)合靜脈用藥和霧化吸入給藥[15-16]。

4.3 老年患者藥效動力學(xué)/藥代動力學(xué)的變化 老年人由于機體各臟器機能的變化引起藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和清除的變化。主要表現(xiàn)在以下三方面：(1)老年人的肌容積減少，脂肪含量升高，這會導(dǎo)致藥物(如氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類和利奈唑胺)的分布容積減少，親脂性藥物(例如氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類)的分布容積增加。但由于感染會出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致體液從損傷內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管漏過度滲透到組織間隙，另外加上臨床補液，導(dǎo)致間隙液大幅增加，可能會導(dǎo)致親水性抗生素的藥物分布容積大幅增加[17]。然而，由于親脂性抗生素本身存在較大分布容積，往往不太容易受到這種補液行為或體液轉(zhuǎn)移的影響[18]。(2)老年人的血清蛋白含量降低，導(dǎo)致高蛋白結(jié)合的藥物游離部分的濃度增加。白蛋白濃度降低，尤其是低于20g/L時，對于中—高度蛋白結(jié)合性抗生素的藥動學(xué)特征可發(fā)揮重要臨床影響，可使藥物分布容積明顯增加[19-20]。(3)老年人體內(nèi)藥物的代謝減慢，清除率下降。隨診年齡的增長，肝的血流量下降，肝功能受損，肝酶損傷，導(dǎo)致首過效應(yīng)降低，增加了肝臟清除藥物的半衰期。同時，老年人腎功能減退，腎濾過分?jǐn)?shù)下降，導(dǎo)致腎臟清除藥物的速率下降[21-22]。臨床抗感染治療的效果與目標(biāo)血藥動學(xué) / 藥效學(xué)指標(biāo)關(guān)系密切。對于特殊的老年群體，尤其要根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)實施個體化給藥方案，以達(dá)到最佳的臨床治療效果[23]。

4.4 抗生素的療程和降階梯治療 對于VAP，2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP新指南推薦7d短療程抗感染治療以及及時降階梯，不推薦一直固定的抗生素處方用到停藥為止。降鈣素原可用于輔助決策停止抗生素治療[24]。

老年人群是一組特殊的人群，由于機體各項功能的改變，導(dǎo)致藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)變化。對老年VAP患者實施傳統(tǒng)抗生素給藥策略，并不能達(dá)到發(fā)揮最大抗生素活性相關(guān)的藥動學(xué) /藥效學(xué)目標(biāo)值。目前日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥以及抗生素發(fā)展進(jìn)步的有限，使“更好地利用現(xiàn)有抗生素”變得勢在必行。早期合理有效的使用抗感染藥物能改善患者的預(yù)后。對機械通氣合并VAP的老年重癥患者更應(yīng)該實施個體化給藥方案。