禹海燕，蔡成龍，杜慶偉，張翠翠，付加雷，孫丹丹，閆雪生

(1．山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟南250011;2．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南250355;3．山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟南250014)

中藥丸劑通過黏合劑或輔料的添加，把飲片細粉或藥材提取物制成球形或類球形的一種制劑［1］。根據(jù)輔料不同，主要有蜜丸、水蜜丸、水丸、濃縮丸和滴丸等類別。丸劑的發(fā)展有著漫長而悠久的歷史，西方早在古巴比倫時期，《伊伯紙草本》中就有關(guān)于丸劑的記錄，在我國，丸劑早在《五十二病方》中就有“撮取大者一枚，搗以為大丸”等對丸劑制備方法的描述［2］。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“藥性有宜丸者、宜散者”［3］此為最早的丸劑藥性理論記錄。在《太平惠民和劑局方》中丸劑數(shù)量占總比例的36%［4］，說明丸劑自古以來就為主要劑型之一。據(jù)統(tǒng)計，在《中國藥典》2015年版(以下簡稱藥典)中收錄丸劑種類有379種，占中成藥總數(shù)四分之一［5］。雖然1990年之后的多版藥典收載的丸劑在比例上不斷減少，但是收載數(shù)量卻在逐漸增加，在中藥劑型中仍占據(jù)主要地位。因此，本文從中藥丸劑的特點入手，著重對近年來丸劑在生產(chǎn)中輔料應(yīng)用、制備工藝等方面的研究進展進行介紹，以期為丸劑現(xiàn)代化研究和發(fā)展提供一些有益借鑒。

1 中藥丸劑特點

①藥效作用緩和而持久，“丸者，緩也”，這正是對其藥效緩和持久特點的概括，因而在臨床中多應(yīng)用于慢性病治療和身體機能調(diào)節(jié)。蜜丸常用以治療虛損等病癥，如滋陰補腎之六味地黃丸、溫中健脾之理中丸;蠟丸則用于延長藥效，如婦科調(diào)經(jīng)蠟丸。②毒副作用較小。通過賦形劑添加，可以減緩有效成分釋放而作用持久，從而降低藥物毒性，達到“效緩而力專，效持而毒減”之目的［6］。③掩蓋藥物不良氣味。有些藥物具有不良氣味，不便患者服用，通過包衣等相關(guān)技術(shù)可以加以掩蓋。當前，熱熔擠出制粒技術(shù)［7］已被證明可以有效掩蓋藥物的不良口味。④部分劑型具有速效作用、生物利用度較高，如滴丸，具有速效作用。Yang等［8］對急性冠狀動脈綜合征患者，采取經(jīng)皮介入治療后，顯示復(fù)方丹參滴丸對造影劑腎病的預(yù)防作用良好。⑤丸劑的缺點：部分丸劑服藥量較大，兒童口服不便;溶出度低，崩解困難;在生產(chǎn)過程中也有染菌現(xiàn)象和質(zhì)量不達標等情況存在。

因此，在保持丸劑傳統(tǒng)優(yōu)勢的同時，如何克服以上缺點，成為目前丸劑發(fā)展需要解決的問題。

2 輔料應(yīng)用

丸劑輔料是丸劑生產(chǎn)中的重要組成部分，主要包括賦形劑、附加劑等。其作用有：使丸劑成型或充當載體、穩(wěn)定藥物、調(diào)控釋藥速度、改變藥物性能等。輔料的選擇對丸劑的釋藥速度和生物利用度會產(chǎn)生不同的影響。賦形劑主要包括潤濕劑、黏合劑等。潤濕劑中常有水、酒、醋、蜂蜜、藥汁等，多用于水丸、蜜丸。如水丸中依靠水潤濕藥材，誘導(dǎo)其黏性，從而使得水丸成型;黏合劑包括米粉、米糊、面糊、蜂蠟、蜂蜜、水等，常用于水蜜丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸等。如以米糊、面糊為黏合劑的糊丸，干燥后的丸粒釋藥緩慢，可降低藥物的毒性。

藥用輔料除了賦形、充當載體外，在增溶、助溶、緩控釋等方面也發(fā)揮著重要作用［9］。《中國藥典》2015年版強調(diào)了輔料在增溶、助溶、緩控釋等方面的功能性變化。隨著藥用輔料的不斷研發(fā)和利用，越來越多的輔料在增溶、助溶、緩控釋等方面發(fā)揮著重要的作用。如微丸的成丸促進劑微晶纖維素(MCC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、高分子聚合物聚乙二醇類(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、泊洛沙姆等輔料，對于增強藥物的溶解度、提高藥理活性和生物利用度方面，成效尤為突出。MCC作為微丸的成丸促進劑，它兼具著黏合、稀釋、崩解等多種功效。Li等［10］選用水溶性輔料和MCC制備丸芯，當丸芯置于水溶性環(huán)境時，水溶性輔料溶解釋放，當丸芯經(jīng)過干燥處理后，胃漂浮型微丸就被制備出來了。HPMC可作為緩釋材料，減緩水溶性藥物的釋放，常用作緩控釋微丸的薄膜包衣。PEG為水溶性高分子聚合物，可以提高釋藥速率，常用于速效制劑，如滴丸中使用。PEG能溶于其他基質(zhì)，常做復(fù)合基質(zhì)，使藥效作用更好，PEG6000、PEG4000在生產(chǎn)中廣為應(yīng)用。劉岐等［11］通過對PEG6000、PEG4000兩種基質(zhì)進行工藝優(yōu)化，用熔融法制備出依巴斯汀滴丸，結(jié)果顯示滴丸在5～30min內(nèi)溶出速率明顯高于片劑。PVP為水溶性高分子聚合物，有良好的增溶作用和生理相容性，可有效改善體外溶出度問題，具有速效高效作用，常用于滴丸中。黃小麗等［12］以乙基纖維素和PVP為載體，采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法確定了制備的最佳區(qū)域，任取區(qū)內(nèi)3點進行驗證，結(jié)果顯示所選的樣品均符合預(yù)期目標。S-40為表面活性劑，有增溶作用，在滴丸中應(yīng)用可有效改善溶出度問題。據(jù)相關(guān)報道，S-40可以改善PEG6000在某些藥物中的難溶性問題。它可溶于PEG等其他滴丸基質(zhì)中，作復(fù)合基質(zhì)使用。泊洛沙姆：常用的有泊洛沙姆188、泊洛沙姆407兩種。泊洛沙姆407是目前新興的具有抗凝活性、緩控等多重功效的輔料［13］，作為藥用載體，常在緩控釋滴丸中使用。

近年來，藥用輔料發(fā)展迅速?！吨袊幍洹?015年版收載藥用輔料66種，總數(shù)270個，其中新增137種，修訂97種，修訂數(shù)量占總比70%［14］。隨著新輔料的研究開發(fā)，復(fù)合輔料越來越多被使用。

3 制備工藝

丸劑在《傷寒雜病論》和《金匱要略》等醫(yī)藥著作中最先有用蜂蜜、淀粉糊等作黏合劑的制丸的記載。金元時期始創(chuàng)丸劑包衣，隨后歷朝歷代均有關(guān)于制丸方法的記載，并不斷得到完善。目前，泛制法，塑制法為丸劑傳統(tǒng)的制備方法。近年來，擠出滾圓制丸法、離心造丸法、流化床噴涂制丸法等也隨之出現(xiàn)，運用固體分散技術(shù)制備滴丸的滴制法也不斷發(fā)揮著重要作用。

3．1 傳統(tǒng)制丸法 泛制法，工藝流程主要有起模、成型、蓋面、干燥、選丸等。其中，起模是成丸的關(guān)鍵，因為它對成品的圓整度、規(guī)格和藥物含量有影響。由于賦形劑的選擇和工藝控制需要操作人員根據(jù)泛丸經(jīng)驗進行操作，工序煩瑣，勞動強度大，耗時多，效率低，近年來，隨著現(xiàn)代化的制丸設(shè)備引入，生產(chǎn)企業(yè)已逐步使用塑制法進行制丸。

塑制法，主要工藝流程有原料準備、制丸條、干燥、選丸、蓋面幾個環(huán)節(jié)，此法可以通過生產(chǎn)設(shè)備進行參數(shù)設(shè)定，一次成型制丸，避免了人工操作結(jié)果的差異性，大大提高了生產(chǎn)效率，使得生產(chǎn)過程周期縮短、損耗減小、成品率得到不斷提高。但溶散時限難以把握，成品的圓整度相比泛制法略顯不足。

3．2 新興制丸法

3．2．1 微丸制備工藝 近年來，微丸的新型制備方法如擠出滾圓制丸法、離心造丸法、流化床噴涂制丸法等，不斷得到廣泛應(yīng)用，而擠出-滾圓法為目前制備中藥微丸應(yīng)用最廣泛的方法。

特點：擠出滾圓法粒徑均勻、圓整度高、收率好、效率高、勞動強度小、硬度大，適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要，但制備過程比較復(fù)雜，對軟材要求高。

制備基本過程：混合→加入黏合劑→制軟材→擠出→切割→滾圓→干燥→成品。其中關(guān)鍵因素是制軟材，運用該法制備微丸時要充分考慮輔料和工藝參數(shù)的影響。李丹等［15］運用單因素方法，以潤濕劑種類及投藥量、擠出-滾圓速度及時間等為觀察指標，制備出可以調(diào)控血脂水平的復(fù)方竹茶速釋微丸。

輔料：常用微晶纖維素(MCC)，制備出的微丸一般圓整度好、密度高和表面光滑［16］。但是MCC也存在自身的局限性，如某些藥物具有難溶性問題，因此研制通用型且有高載藥量的新輔料，將成為今后的研究方向。

3．2．2 滴丸制備工藝 滴丸主要采用滴制法，滴制法指中藥或中藥中提取的有效成分或化學(xué)物質(zhì)與水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)制成溶液或混懸液，滴入一種與之不相混溶的液體冷凝劑中，冷凝而成丸粒的一種制丸方法。

滴制法特點：操作簡單、生產(chǎn)方便;溶解速度快、溶出度和生物利用度高;在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

優(yōu)化工藝：在制備工藝中，通常采用正交試驗法、平行試驗法、均勻設(shè)計法來優(yōu)化工藝，近年來廣泛使用星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法。何麗君等［17］把滴丸的圓整度、硬度、粘連等作為考察指標，采用正交試驗法，制備出的復(fù)方三草滴丸圓整度和成形好、質(zhì)量可控;王強等［18］選用平行試驗法，把成型率及重量合格率作為考察因素，篩選出的寧心滴丸成品得率高，符合藥典的質(zhì)量標準;張秀榮等［19］選用 PEG6000、PEG4000為基質(zhì)，采用均勻設(shè)計試驗法，當藥物與基質(zhì)比為1∶2，藥液溫度在80℃，滴速為20滴/min，制備出的延燈滴丸的工藝最好。

4 干燥工藝

在丸劑生產(chǎn)制備過程中，干燥工序是關(guān)鍵一環(huán)，其品質(zhì)直接影響著最后成丸質(zhì)量。目前，隨著各種先進干燥技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，干燥品質(zhì)有望得到進一步提升。丸劑常用的干燥方式有熱風(fēng)、減壓、微波干燥等，近年來又出現(xiàn)了新興的組合干燥技術(shù)等。在干燥過程中，針對不同的丸劑劑型特點，選擇合適的干燥技術(shù)和設(shè)備顯得尤為重要。

4．1 廂式熱風(fēng)干燥 廂式干燥機具有結(jié)構(gòu)簡單、操作容易、能耗小等特點，被制丸企業(yè)所廣泛使用，多用于較貴重的中藥丸劑的干燥。工作原理是通過對風(fēng)量和溫度的調(diào)控，從而改善干燥效率。但是可能出現(xiàn)丸平衡含水率差和色澤不均一等質(zhì)量問題［20］。

4．2 減壓干燥 減壓干燥，是指在真空條件下對物料進行加熱干燥。該方法主要用于含熱敏性成分或高溫下易氧化的物料。干燥原理是：物料受熱，使水分蒸發(fā)，由內(nèi)部不斷擴散到表面，產(chǎn)生水分濃度差，存在著傳熱與傳質(zhì)2個方向相反的過程。但是此法也存在一定缺點，如生產(chǎn)效率低，勞動強度大，易出現(xiàn)表面假干燥及“陰陽面”等現(xiàn)象［21］。

4．3 微波干燥 微波干燥是指物料水分吸收微波后蒸發(fā)，從而使物料得到干燥的方法［22］。由于微波干燥技術(shù)具有穿透力強、物料受熱均勻、加熱效率高、干燥速度快、質(zhì)量好、殺蟲、滅菌等優(yōu)點，目前在生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用。盧鵬偉等［23］以干燥丸的水分、溶散時限、微生物限度評價指標，對濃縮六味地黃丸干燥工藝進行驗證，結(jié)果顯示微波干燥生產(chǎn)周期短，滅菌效果穩(wěn)定可靠。

4．4 組合干燥技術(shù) 組合干燥技術(shù)是由2種及以上干燥技術(shù)串聯(lián)組合，解決了單一干燥技術(shù)無法突破的難題，它可以達到高效、低耗、優(yōu)質(zhì)的干燥目的［24］。

微波真空干燥聯(lián)用了微波干燥技術(shù)和減壓干燥技術(shù)，該法干燥速度快、能耗低。侯艷冬［25］通過運用3種干燥設(shè)備，對香砂六君丸、杞菊地黃丸和補腎填精丸的干燥時間、含水量及有效成分的影響進行了分析，發(fā)現(xiàn)微波真空干燥設(shè)備用時少，有效成分損失最少。

微波熱風(fēng)干燥技術(shù)聯(lián)用了微波干燥與熱風(fēng)干燥兩種技術(shù)，其特點是干燥時間短、能耗低、產(chǎn)品質(zhì)量高。譚煒［26］通過研究分析微波與熱風(fēng)組合干燥設(shè)備，發(fā)現(xiàn)此組合干燥具有損耗低、應(yīng)用范圍廣的特點，適合于生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用。

5 結(jié)語

丸劑作為一種傳統(tǒng)的劑型，以其藥效持久、緩和毒性的特點，千百年來經(jīng)久不衰。雖然傳統(tǒng)丸劑存在服用量大、崩解和溶散困難、生物利用度不高等問題，但隨著新輔料、新技術(shù)、新工藝的開發(fā)，這一古老的劑型仍有廣闊的發(fā)展前景。因此，應(yīng)該追蹤行業(yè)動態(tài)前沿，不斷學(xué)習(xí)借鑒國外藥品發(fā)展的先進經(jīng)驗，加快新輔料、新技術(shù)的研發(fā)，運用納米技術(shù)、固體分散體技術(shù)、前體藥物載體等新興技術(shù)，運用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)思想，不斷完善其質(zhì)量標準體系，相信會對中藥丸劑的發(fā)展起到良好的推動作用。