金倩文綜述 馮國(guó)生審校

肺癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，有研究使用 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析了1973—2015年肺癌患者的發(fā)病率、生存率， 結(jié)果顯示每年平均10萬(wàn)人中有59人確診肺癌，發(fā)病率至1992年達(dá)到高峰，近年來(lái)逐漸下降； 但5年生存率<21.0%[1]。 肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)兩大類，而 NSCLC約占診斷肺癌病例數(shù)的85%[2]， 大約30%的 NSCLC患者被診斷時(shí)屬于局部晚期非小細(xì)胞肺癌(locally-advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC)[3]。據(jù)最新版TNM分期，LA-NSCLC存在ⅢA 、ⅢB 及ⅢC期[4]。 按照可切除和不可切除來(lái)進(jìn)行治療，其主要治療方法包括放化療或手術(shù)聯(lián)合化療或聯(lián)合放化療。研究發(fā)現(xiàn)部分完全切除的患者預(yù)后欠佳，其局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高[5]。因此，術(shù)后進(jìn)一步的治療對(duì)于減少局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很有必要。LA-NSCLC 5年生存率在15%～25%，極少報(bào)告長(zhǎng)期生存獲益情況[6]。 現(xiàn)就LA-NSCLC的研究及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 可切除LA-NSCLC的治療

可切除LA-NSCLC包括偶然性ⅢA 期NSCLC，以及術(shù)前影像分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)計(jì)能完全切除者。 在術(shù)前行PET/CT、支氣管內(nèi)鏡超聲或縱隔鏡等進(jìn)行淋巴結(jié)及腫瘤分期， 對(duì)于后續(xù)的治療有著指導(dǎo)意義[7-10]。根據(jù)患者的個(gè)人情況，選擇合適的治療方法個(gè)體化治療。

1.1 放、化療在可切除LA-NSCLC的應(yīng)用 根據(jù)手術(shù)切除結(jié)果，對(duì)于達(dá)到完全切除后病理淋巴結(jié)分期為 N0～1患者，術(shù)后輔助化療有生存獲益[11]。 ANITA研究進(jìn)一步分析術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者輔助放療的獲益情況，結(jié)果顯示術(shù)后病理淋巴結(jié)分期為N1的患者，輔助化療再聯(lián)合放療獲益欠佳；而術(shù)后病理淋巴結(jié)分期為N2 者輔助放療或聯(lián)合放化療，總體生存期(overall survival,OS)較之延長(zhǎng)[12]。 Wang等[13]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(national cancer data base，NCDB)2003—2011年2 167(6.7%)例和30 269(93.3%)例手術(shù)切除的Ⅱ期或Ⅲ期 N0～1手術(shù)切緣陰性的 NSCLC患者， 分為未放療組和放療組，在2003—2006年以及2010—2011年分別接受不同劑量的放療強(qiáng)度，研究結(jié)果顯示不論放療劑量或放療技術(shù)的變化，都沒(méi)有證據(jù)表明達(dá)到完全切除水平后輔助放療較未放療組獲益。 Corso等[14]的研究使用 NCDB回顧性分析了1998—2006年Ⅱ期或Ⅲ期完全切除的非小細(xì)胞肺癌患者， 結(jié)果表明對(duì)于 pN2患者來(lái)說(shuō)，輔助放療有明顯生存獲益，患者5年總生存率較未放療組提高了6.3%。 Wang等[15]對(duì) SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2004—2013年3 373例ⅢA期(pN2)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析，患者分別接受放療和觀察治療， 結(jié)果表明在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)<3個(gè)的患者生存期沒(méi)有獲益，而在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)>3個(gè)的患者輔助放療明顯生存獲益，且統(tǒng)計(jì)分析表明其是 pN2患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 聯(lián)合治療在可切除LA-NSCLC的應(yīng)用 對(duì)于臨床確診為 N2或腫瘤局部侵犯到胸壁的患者，采用聯(lián)合治療模式，如誘導(dǎo)化療后切除、誘導(dǎo)化療后放療、誘導(dǎo)放化療后切除、根治性放化療等，新輔助治療可使腫瘤降期后手術(shù)[16-17]。但有研究顯示ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌接受手術(shù)后聯(lián)合放療和化療與提高患者生存率不相關(guān)[18]。 部分臨床研究探索誘導(dǎo)同步放化療后手術(shù)對(duì)比根治性同步放化療的療效，2組中位生存期分別為23.6個(gè)月和22.2個(gè)月(P=0.24)， 5年生存率分別為27.2%和20.3%(P=0.10)，手術(shù)組較對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)2.3個(gè)月，沒(méi)有證據(jù)顯示誘導(dǎo)放化療后手術(shù)較之改善生存[19-20]。無(wú)論誘導(dǎo)治療時(shí)化療與序貫放化療比較，或是誘導(dǎo)化療后序貫不同放化療模式的比較[17]，PFS和 OS均未顯著受益，新輔助治療目前尚未確定最佳治療方式。

2 不可切除LA-NSCLC的治療

2.1 放、化療在不可切除LA-NSCLC的應(yīng)用 不可切除的LA-NSCLC包括無(wú)法切除ⅢA-N2(腫瘤體積大)、ⅢB和ⅢC期[4]，主要治療方法是放化療。有薈萃分析探討不可切除的LA-NSCLC同步與序貫放化療療效對(duì)比，結(jié)果表明同步組3年生存率和5年生存率明顯改善， 分別提高了5.7%和4.5%，兩者 PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而放射性食管炎、急性放射性肺炎發(fā)生率2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。 RTOG9410研究[3]，入組功能狀態(tài)評(píng)分良好的患者(n=610)將其分為3組，組1為序貫治療(順鉑100 mg/ m2d1、29 + 長(zhǎng)春堿5 mg·m-2·w-1，持續(xù)5周+放療劑量共60 Gy，治療第50天開(kāi)始)；組2與組1化療方案一致， 放療從治療第1天開(kāi)始；組3為同步放化療(順鉑50 mg/ m2d 1、8、29 +依托泊苷50 mg，每天2次，d1、2、5、6，共10周+放療劑量共69.6 Gy，每天1.2 Gy，從化療第1天開(kāi)始)；研究發(fā)現(xiàn)，3組中位OS分別為14.6個(gè)月、17.0個(gè)月和15.6個(gè)月，5年生存率分別為7%、15%和15%，組2和組3急性非血液學(xué)毒性高于組1，而慢性毒性發(fā)生率無(wú)差異。體力狀態(tài)差、不能耐受同步放化療不良反應(yīng)的患者，可以選擇序貫放化療，對(duì)比單純放療有更好的生存獲益[22-23]。 輔助序貫放化療時(shí)，超分割放療較常規(guī)放療可改善患者OS[24]， 超分割放療使LA-NSCLC得到更好的局部控制[25-26]，但肺和心血管毒性是其主要應(yīng)用的障礙[27]。

2.2 聯(lián)合治療在不可切除LA-NSCLC的應(yīng)用 PACIFIC研究數(shù)據(jù)首次發(fā)布于2017年 ESMO大會(huì)，這項(xiàng)研究觀察Ⅲ期不可切除LA-NSCLC同步放化療后 Durvalumab鞏固治療對(duì)比安慰劑是否改善生存， 入組713例患者，來(lái)自全球235個(gè)研究中心，將患者以2︰1的比例隨機(jī)分配至 Durvalumab組(n=476，10 mg/kg，靜脈注射，每2周1次， 最長(zhǎng)12個(gè)月)或安慰劑組(n=237)，結(jié)果顯示與安慰劑相比， Durvalumab組患者的 PFS較安慰劑組明顯延長(zhǎng)11.2個(gè)月， 2組ORR分別為28.4%和16.0%(P<0.01)[28]。

第19屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)進(jìn)一步報(bào)道了 PACIFIC研究的主要終點(diǎn) OS，截至2018年3月22日， 與安慰劑組相比， Durvalumab組顯著改善 OS(P=0.003)，2組患者3/4級(jí)不良事件(AE)發(fā)生率分別為30.5%和26.1%， 嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為29.1%和23.1%， 總共有15.4%接受Durvalumab治療的患者停止治療，而接受安慰劑治療的患者為9.8%[29]。Durvalumab被NCCN 2018年第1版及SEOM臨床指南推薦為L(zhǎng)A-NSCLC輔助治療后鞏固治療[16]。

3 生物免疫靶向治療

3.1 免疫治療 Zeng等[30]發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑聯(lián)合放療可以給小鼠帶來(lái)更好的生存益處。 放療可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死，腫瘤抗原釋放后可能通過(guò)上調(diào)免疫原性細(xì)胞表面標(biāo)志物產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[31]。低劑量放療可能使各種同系小鼠癌癥模型腫瘤細(xì)胞的 PD- L1上調(diào)，增加 PD-1和 PD- L1抑制劑抗腫瘤效應(yīng)[32]。 KEYNOTE-001研究[33]顯示晚期 NSCLC患者接受Pembrolizumab聯(lián)合放療較未接受放療的患者PFS和OS延長(zhǎng)，而免疫療法結(jié)合放療顯示出協(xié)同效應(yīng)[34]。 PACIFIC研究[29]發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不可切除Ⅲ期LA-NSCLC根治性放化療后維持治療的作用。

L-BLP25是一種靶向 MUC1抗原的癌癥治療疫苗，一旦被抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)化，能夠促進(jìn) T細(xì)胞介導(dǎo)針對(duì)表達(dá)MUC-1抗原腫瘤的免疫應(yīng)答[35]。 INSPIRE研究是第一項(xiàng)專門(mén)針對(duì)東亞人群癌癥治療疫苗的大型研究，比較不可切除 LA-NSCLC患者放化療后 L- BLP25聯(lián)合最佳支持治療(BSC)與安慰劑聯(lián)合BSC的療效， 該研究的主要終點(diǎn)是 OS，研究過(guò)早關(guān)閉未得到理想結(jié)果[36]。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究比較了Ⅲ期無(wú)法切除 LA-NSCLC放化療后 Tecemotide鞏固治療與安慰劑的療效和安全性， 入組1 513例患者，將患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至Tecemotide組(n=829)或安慰劑組(n=410)， 直至疾病進(jìn)展或患者退出，結(jié)果提示 Tecemotide組和安慰劑組中位 OS分別為25.6和22.3個(gè)月， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但亞組分析發(fā)現(xiàn)2組中初始同步放化療的患者中位 OS延長(zhǎng)(30.8 vs. 20.6個(gè)月，P=0.016)[37]。

3.2 靶向治療 Lv等[38]研究發(fā)現(xiàn)R0切除術(shù)后Ⅰ期至ⅢA期肺腺癌患者，存在EGFR突變后使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI),DFS明顯延長(zhǎng)， OS沒(méi)有顯著獲益；而在ⅢA～Ⅳ期患者中也未見(jiàn)到獲益[39]。 Zhong等[40]的隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期研究分析了術(shù)后早期(pN1～2) EGFR突變陽(yáng)性的患者，比較輔助靶向治療(吉非替尼)和化療(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)中位 DFS 10.7個(gè)月。吉非替尼最常報(bào)道的3級(jí)或4級(jí)不良事件是轉(zhuǎn)氨酶異常，在化療組最常報(bào)道的3級(jí)或4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和嘔吐[41]。

Xiong等[42]的一項(xiàng)前瞻性、單臂、Ⅱ期研究，探討了ⅢA-N2期 EGFR突變陽(yáng)性的 LA-NSCLC使用厄洛替尼治療后再行手術(shù)生存獲益， 結(jié)果說(shuō)明厄洛替尼新輔助治療后術(shù)后根治性切除率為68.4%，中位 PFS和OS分別為11.2、51.6個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將ⅢA-N2期 NSCLC按照 EGFR突變狀態(tài)分為厄洛替尼組或吉西他濱/卡鉑組，結(jié)果表示對(duì)于厄洛替尼組新輔助治療反應(yīng)率有所改善但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。對(duì)于Ⅰ～Ⅲ期NSCLC EGFR突變陽(yáng)性患者,TKI應(yīng)用仍然存在許多疑問(wèn)，2018年 CSCO指南推薦病理 N1～2非鱗癌患者行 EGFR突變檢測(cè)。 目前大多數(shù)臨床研究探討早期非小細(xì)胞肺癌中的輔助治療或新輔助治療的療效，多為PFS獲益，缺乏長(zhǎng)期的生存獲益數(shù)據(jù)。

4 總 結(jié)

多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)屬于局部晚期，由于ⅢA期非小細(xì)胞肺癌腫瘤異質(zhì)性大，治療前明確腫瘤分期至關(guān)重要。 根據(jù)淋巴結(jié)的狀態(tài)選擇不同的治療方案，對(duì)于可切除LA-NSCLC的患者，手術(shù)切緣陰性患者又根據(jù)病理淋巴結(jié)的數(shù)目評(píng)估是否輔助放療或化療，手術(shù)切緣陽(yáng)性患者加強(qiáng)治療；對(duì)于腫瘤局部浸潤(rùn)范圍廣或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，選擇新輔助治療， 而新輔助治療模式又有多種選擇，無(wú)最佳治療模式，據(jù)患者情況個(gè)體化選擇治療模式。放化療是不可切除LA-NSCLC主要治療方法，患者PS評(píng)分好，建議選擇同步放化療，推薦Durvalumab維持治療。通過(guò)免疫治療和靶向治療在晚期NSCLC中的卓越療效，研究者將目光擴(kuò)展至Ⅰ～Ⅲ期 NSCLC，免疫治療和靶向治療多應(yīng)用于輔助治療后的維持治療中，對(duì)于其治療時(shí)機(jī)尚沒(méi)有明確，PACIFIC研究顯示免疫治療可能在早期 NSCLC治療中獲益，期待更多符合循證醫(yī)學(xué)原則的研究發(fā)現(xiàn)新的治療方向。