梁鴻雁綜述 付曠審校

彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一種相對較新的磁共振成像技術(shù)，是在傳統(tǒng)擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來[1]，其主要通過測量組織中水分子的運動來評價腦的微觀結(jié)構(gòu)變化。人腦的白質(zhì)由軸突組成，并行的軸突束構(gòu)成白質(zhì)束，連接著大腦功能上的特殊區(qū)域，最近在DTI分辨率方面取得的進展為發(fā)現(xiàn)病理學的更細微改變提供了可能，如腦白質(zhì)軸突和髓鞘的微結(jié)構(gòu)變化。目前DTI研究的主要焦點是追蹤中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)纖維通路，研究與腦損傷和臨床治療相關(guān)的各種神經(jīng)束的潛在變化，現(xiàn)對其研究進展綜述如下。

1 DTI概述及DTI標量

DTI技術(shù)原理基于自由水沿空間多個方向的擴散,從而反映出白質(zhì)纖維的組織和結(jié)構(gòu)。根據(jù)分子沿空間各方向彌散的距離相等或不等，可以將彌散的方式分為2種，各向同性彌散(球體)和各向異性彌散(橢球)。張量是3×3矩陣，表征在3個正交方向上測量的擴散，從而反映大腦中水擴散的各向異性。DTI成像技術(shù)的脈沖序列是自旋回波擴散加權(quán)脈沖序列，能夠通過使用擴散敏感梯度在多個不同空間方向上應用擴散加權(quán)來實現(xiàn)白質(zhì)束的各向異性成像。 對于每個擴散敏感梯度，存在具有x、y、z空間位置的4D數(shù)據(jù)集，其擴散常數(shù)與水擴散的大小或速率成比例。 這個過程至少需要重復6個擴散敏感梯度，并最終產(chǎn)生一組矢量，用于生成大腦的結(jié)構(gòu)連通圖。傳統(tǒng)的白質(zhì)纖維分析方法有一定的局限性，當纖維路徑被映射到交叉口的位置時，無法顯示路徑的完全分散，這個問題可通過高角度分辨率擴散成像(high angular resolution diffusion imaging,HARDI)技術(shù)來解決，該技術(shù)可以對相交纖維進行解析式處理，實現(xiàn)纖維的分離跟蹤。

各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是最常用的DTI標量，表示體素中擴散不對稱的量。FA值0和1分別對應于無限各向同性(即橢球是球體)和無限各向異性(即橢球高度拉長)。橢球本身的3個軸稱為特征向量，通常是1個長軸(λ1)和2個小軸(λ2和λ3)，分別代表寬度和深度。這3個軸相互垂直，并在橢球的中心點相交。3軸的測量長度為特征值。沿神經(jīng)束主軸的擴散率最長(λ1)，稱為軸向擴散率(axial diffusivity，AD)，2個小軸(λ2和λ3)的平均擴散率稱為徑向擴散率(radial diffusivity，RD)或垂直擴散率。3個正交擴散系數(shù)(λ1、λ2和λ3)的均值稱為平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)。模(mode，MO)是新近發(fā)展起來的一種張量指數(shù)，在分析復雜白質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)域時比FA更有優(yōu)勢，可作為交叉纖維束成像的一種概率測量方法。MO指定各向異性的類型為連續(xù)度量，指示擴散張量的形狀差異，從平面(平面圓柱體)到線性(圓管)不等[2-3]。

FA對纖維微結(jié)構(gòu)的完整性高度敏感，在與白質(zhì)束結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)的疾病中有所減少，是軸突完整性的標志。雖然AD隨著腦的成熟而增加，但它也與軸突損傷有關(guān)，在軸突損傷的情況下會減少。RD是一種可能的髓鞘標記物，隨著髓鞘的損傷而增加，它還受軸突直徑和密度的影響。MD值與方向無關(guān)，但對細胞的大小、水腫和壞死很敏感。表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值的降低與腫瘤、免疫細胞浸潤、細胞毒性水腫和出血有關(guān)，而ADC的增加與血管源性水腫有關(guān)。雖然FA對檢測微觀結(jié)構(gòu)的變化非常敏感，但它對變化的類型不具有很高的特異性。FA在理論上可以隨著AD的減少、RD的增加或兩者的結(jié)合而降低，因此建議使用多個DTI標量如AD、RD、MD和MO來更好地反映腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。

2 DTI在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用

2.1 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) FA在與白質(zhì)束結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)的疾病中有所減少，因此FA是一種有前途的DTI生物標記物。1項Meta分析顯示，雙側(cè)額葉白質(zhì)、扣帶回和雙側(cè)內(nèi)囊后肢FA明顯減少，提示ALS是一種多系統(tǒng)疾病，不只是運動功能障礙[4]，周福慶等[5]也證實了這一點。另1項Meta分析顯示FA是評估皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)最有用的參數(shù)，但其作為獨立診斷ALS的生物標記物的準確性不高[6]。最近1項對來自8家不同診所的ALS患者和對照者進行的回顧性研究顯示，F(xiàn)A圖除顯示了CST的顯著改變外，還顯示了ALS患者額葉、腦干及海馬區(qū)白質(zhì)束的額外顯著變化[7]。然而，由于不同參與中心的設(shè)備和DTI方案各不相同，該研究也有局限性。

除FA外，AD、RD和MD參數(shù)也被用于評估ALS。RD的變化與FA的減少密切相關(guān)，AD和MD對檢測ALS的變化不敏感，這可能是由于這項研究涉及的患者處于ALS早期階段，軸突結(jié)構(gòu)的完整性相對保存。相反，也有研究發(fā)現(xiàn)FA的下降只在放射冠和胼胝體膝上較為明顯，而AD和MD的增加比FA的減少更普遍。雖然FA、AD、RD和MD在三維MR中的應用結(jié)果仍有爭議，但已經(jīng)證明FA可能是研究ALS和其他神經(jīng)退行性疾病的有用工具。為獲得更有意義的DTI的臨床應用還需要對ALS患者進行更多的研究，以克服以往研究出現(xiàn)的如樣本相對較少、統(tǒng)計能力低、缺乏控制樣本以及患者群體特征性較差等缺點。

2.2 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS患者中，F(xiàn)A值降低可以反映纖維結(jié)構(gòu)破壞，表明存在MS損傷。雖然以往的研究結(jié)果有一定的差異，但DTI可以通過檢測FA的減少程度作為急性強化病變的生物標記物，從而反映疾病的活動性。其他的DTI參數(shù)如MD、AD和RD也被用來研究MS，RD是特征值λ2和λ3的平均值，代表垂直于軸突的水的擴散速率，與脫髓鞘和髓鞘化有顯著的相關(guān)性。Klistorner等[8]研究發(fā)現(xiàn)，RD值增加可能與損傷性髓鞘丟失有關(guān)，傳統(tǒng)MR沒有發(fā)現(xiàn)病變的白質(zhì)中也能檢測到RD值變化，皮損纖維的AD值也有相對升高，這與沃勒變性相一致。

FA降低、MD升高是視神經(jīng)脊髓炎中視神經(jīng)損害的替代指標，較常規(guī)MR敏感。DTI參數(shù)的變化可作為視神經(jīng)炎后慢性退行性改變的替代指標[9]。由于視神經(jīng)小且位置不固定，脂肪對鄰近結(jié)構(gòu)的部分體積污染，使DTI難以獲得合格的圖像，限制了DTI的臨床應用。但最近在圖像后處理方面的技術(shù)發(fā)展提高了DTI示蹤技術(shù)評估神經(jīng)纖維連通性的可靠性，并且較常規(guī)MR對MS具有更高的敏感性[10-11]。此外，示蹤顯像結(jié)果與MR病灶負荷及臨床殘疾密切相關(guān)。然而，由于假陽性結(jié)果的存在，DTI對于灰質(zhì)病變和穿過白質(zhì)舊斑塊的纖維檢出的可靠性，還有待大樣本實驗進一步證實。

2.3 神經(jīng)退行性疾病

2.3.1 帕金森病(Parkinson's disease，PD)：DTI主要用于PD的連通性分析，以了解包括運動癥狀、認知功能障礙和各種行為癥狀在內(nèi)的各種臨床表現(xiàn)的病理機制，而不是用于診斷PD。與執(zhí)行能力、注意力和語言障礙有關(guān)的癥狀與廣泛白質(zhì)區(qū)的異常擴散率有關(guān)。然而，一些癥狀與獨特的擴散模式有關(guān)，例如，短期記憶與穹窿的MD呈負相關(guān)，而長久記憶與右前放射冠的MD呈負相關(guān)[12]。另外，根據(jù)黑質(zhì)FA與臨床運動癥狀相關(guān)性的調(diào)查表明DTI有助于評估臨床嚴重程度[13]。

2.3.2 阿爾茨海默病(Alzheimer's dementia，AD)：利用DTI技術(shù)研究阿爾茨海默病白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化，這種變化可能與其病理生理直接相關(guān)，這使得DTI有希望成為識別阿爾茨海默病的生物標志。Mayo等[14]通過比較DTI標量在1年間隔的縱向研究顯示，隨著疾病的進展，F(xiàn)A顯著而廣泛地減少。另外有研究表明，在阿爾茨海默病發(fā)病之前，腦組織中?；撬岬鞍姿降纳吲c微結(jié)構(gòu)白質(zhì)的影響有關(guān)，表明有持續(xù)的軸突損傷。未來，DTI作為檢測阿爾茨海默病的生物標記物的驗證將可能有助于早期診斷和區(qū)分輕度認知障礙與早期阿爾茨海默病。此外，DTI還可能作為監(jiān)測疾病進展的有用工具。

2.4 癲癇 難治性顳葉癲癇患者海馬硬化區(qū)的擴散率增加，F(xiàn)A值降低，提示存在結(jié)構(gòu)紊亂。在常規(guī)MR檢查結(jié)果正常的皮質(zhì)畸形區(qū)也有類似的發(fā)現(xiàn)，表明DTI對難治性癲癇患者局部致癇灶的研究是有前景的。最近有關(guān)顳葉癲癇發(fā)病機制的研究集中在白質(zhì)的完整性上。Otte等[15]利用13項研究的匯總數(shù)據(jù)進行Meta分析表明，顳葉癲癇患者患單側(cè)海馬硬化的白質(zhì)FA低于健康受試者，兩側(cè)的MD值也有增加，而這些變化在與受影響的顳葉相連的白質(zhì)中更明顯。這些發(fā)現(xiàn)表明，同側(cè)大腦半球的結(jié)構(gòu)完整性受到了干擾，嚴重程度因離致癇灶的距離而異。另外，默認模式網(wǎng)絡(luò)功能連接異常已在癲癇患者中被報道[16]。盡管需要進一步地研究以驗證DTI在評估癲癇方面的作用，但研究人員普遍認為，DTI有助于確定致癇灶。

2.5 缺血性腦卒中 由于缺血導致白質(zhì)的結(jié)構(gòu)紊亂，ADC在慢性期仍然升高，F(xiàn)A在卒中后持續(xù)下降長達6個月，因此，分析ADC和FA對評估腦卒中的嚴重程度和長期預后是有幫助的。目前主要集中在運動和語言障礙方面的研究。雖然腦白質(zhì)疏松區(qū)FA降低，但MD增加的幅度明顯小于梗死區(qū)，DTI能可靠地鑒別缺血性腦梗死和缺血性腦白質(zhì)疏松癥。

2.5.1 在腦卒中引起的運動障礙方面的研究：CST 是人腦中的一個主要神經(jīng)系統(tǒng)，對四肢末端的運動功能至關(guān)重要，因此，保存或恢復CST 對于腦卒中患者恢復運動功能至關(guān)重要。DTI可用于評價腦卒中患者CST的解剖取向和完整性。ADC和FA可以反映CST沃勒變性的動態(tài)病理變化,并能監(jiān)測腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的早期改變[17]。最近Kumar等[18]進行Meta分析發(fā)現(xiàn)FA值與缺血性和出血性腦卒中上肢運動功能恢復之間有很強的相關(guān)性，F(xiàn)A值下降與神經(jīng)功能和運動功能改善呈負相關(guān)。大腦腳FA值還可用于預測偏癱患者對矯形器的需要性，當患側(cè)FA值>0.59時，無矯形器行走的概率約為80%[19]。此外，DTI已被成功地應用于強制運動療法等康復方案的療效評價[20]。數(shù)據(jù)分析顯示，經(jīng)過8周的手部訓練后，CST纖維的數(shù)量和長度顯著增加，中央后回腹側(cè)皮質(zhì)厚度也顯著增加，提示機器人訓練誘導的可塑性[21]。

2.5.2 在腦卒中引起的語言障礙方面的研究：弓狀束(arcuate fasciculus，AF)是連接Broca和Wernicke的區(qū)域，是語言功能的重要神經(jīng)束。DTI系列掃描可估計AF受損部位的變化，如再生、變性或AF周圍水腫減退等。DTI評估的FA、ADC和纖維數(shù)量有助于診斷常規(guī)腦MR不易發(fā)現(xiàn)的失語癥病變。此外，Kim等[22]發(fā)現(xiàn)DTI評估AF有助于預測腦卒中早期失語癥的恢復，AF中纖維數(shù)量左側(cè)不對稱的喪失或左側(cè)纖維重構(gòu)困難與不良預后相關(guān)。慢性腦卒中伴Broca失語患者經(jīng)強化和長時間旋律語調(diào)治療后右AF明顯增加。因此，AF的完整性對失語癥的語言結(jié)局是重要的，語言治療后的行為改變和由此產(chǎn)生的白質(zhì)束的可塑性變化可以用DTI來測量。

2.6 創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) 在輕度創(chuàng)傷性腦損傷中，常規(guī)腦顯像并不總能發(fā)現(xiàn)顯微創(chuàng)傷性軸突損傷，白質(zhì)未被識別的損傷可能增加長期認知和功能損害的風險。DTI不僅對輕型TBI有較高的敏感性，能夠發(fā)現(xiàn)隱匿性病變，而且有助于了解輕型TBI的病理生理變化[23-25]。大腦前額葉皮質(zhì)半球內(nèi)和大腦半球之間的結(jié)構(gòu)連接異常是輕度TBI的重要病理生理機制。此外，DTI是檢查TBI常見損傷區(qū)域的最佳方法之一。這些區(qū)域FA的降低與注意力和記憶功能的缺陷密切相關(guān)。

2.7 重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD) 情緒和認知過程中神經(jīng)回路的功能中斷是導致MDD的重要病理生理機制。大量的DTI研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MDD患者白質(zhì)神經(jīng)回路的微結(jié)構(gòu)異常，參與情緒、獎賞和認知的白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)改變對MDD的病理生理有很大貢獻。然而在MDD的DTI研究結(jié)果中存在爭議，這是由于樣本大小、社會人口學和臨床特征、分析方法或DTI成像參數(shù)差異所導致的[26]，因此需要對MDD的DTI研究進行Meta分析。最近5次使用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics，TBSS)對MDD的DTI研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，MDD患者的胼胝體膝和體、內(nèi)囊前肢、上縱束、鉤狀束、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和小腦的FA值較低[26-30]。

一些DTI研究發(fā)現(xiàn)MDD的臨床特征與疾病負擔有關(guān)，包括MDD的嚴重程度或病程長短，并與FA所反映的白質(zhì)完整性呈負相關(guān)。這表明DTI測量可作為評估和跟蹤MDD臨床狀態(tài)的生物標記物。關(guān)于嚴重程度，有研究表明，上縱束及胼胝體膝內(nèi)FA值與MDD患者癥狀嚴重程度呈負相關(guān)[27]。而關(guān)于病程，有研究發(fā)現(xiàn)，較長的病程與平均全腦FA呈負相關(guān)。另外，微結(jié)構(gòu)異常可以預測MDD患者使用抗抑郁藥物的治療結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物治療無效的MDD患者雙側(cè)海馬FA值低于對抗抑郁治療有反應的MDD患者[31]。另1項利用TBSS工具包進行的研究還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮治療組扣帶回和胼胝體輻射線額部的FA值高于無反應組[32]。隨著醫(yī)療技術(shù)進展，一些神經(jīng)成像研究已經(jīng)應用支持向量機(support-vector machine，SVM)，利用DTI數(shù)據(jù)和白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模式對MDD患者進行分類。Qin等[33]利用DTI掃描為MDD患者的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進行模式識別分析，結(jié)果表明線性SVM區(qū)分MDD患者和健康對照者的準確率為100%。

2.8 腫瘤 DTI的示蹤成像在神經(jīng)外科規(guī)劃領(lǐng)域的重要性日益增加，并越來越多地被世界各地的神經(jīng)外科部門采用。纖維示蹤成像可以顯示為三維體積，并集成到神經(jīng)外科規(guī)劃系統(tǒng)中，從而提供關(guān)于應避免的關(guān)鍵路徑的位置信息，用于手術(shù)切除期間的導航，以減少術(shù)后功能缺陷[34]。纖維示蹤成像通常用于確定皮質(zhì)脊髓束，并在較小程度上界定語言和視覺通路。DTI成像中腫瘤對白質(zhì)束完整性和軌跡的局部影響的判斷也有助于術(shù)前計劃，并有助于區(qū)分術(shù)后血管損傷和殘余強化腫瘤[35-36]。在腫瘤附近的白質(zhì)束中觀察到4種FA異常模式：(1)信號正常，位置或方向改變，在纖維束移位的情況下可觀察到；(2)FA減少，但顯示信號方向和位置正常，可能與血管源性水腫相對應；(3)FA圖中斷，信號減弱，認為與腫瘤浸潤有關(guān)；(4)FA信號喪失，與纖維束破壞相對應。然而，該方法的局限性已經(jīng)得到了充分的認識，不僅與使用者對示蹤技術(shù)的依賴有關(guān)，也與病變的病理生理學(如血管源性水腫)可能改變周圍白質(zhì)的擴散特性而引起混淆有關(guān)。

3 結(jié) 語

DTI是一種識別顯微結(jié)構(gòu)變化的神經(jīng)影像學方法。各種DTI標量如FA、AD、RD、MD和MO與臨床信息相關(guān)聯(lián)，以揭示與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的異常。除了選擇合適的DTI標量外，先進的后處理技術(shù)已經(jīng)產(chǎn)生了關(guān)于大腦新的解剖和結(jié)構(gòu)路徑信息。新的DTI提供了更多關(guān)于疾病病理方面的具體信息，并更全面地描述了疾病的復雜病理機制。雖然DTI已被廣泛應用于各種臨床情況，但DTI數(shù)據(jù)的半定量性分析仍然是一個很大的限制，需要標準化圖像數(shù)據(jù)的測量和處理以產(chǎn)生更精確的定量結(jié)果。DTI采集技術(shù)的改進，如更短的掃描時間(以減少頭部運動的影響)、更高的空間分辨率和梯度方向分辨率、更高的信噪比以及后處理方法的標準化，將保證DTI在臨床研究中的應用，甚至作為診斷工具。