李英莉 劉 詩

慢性便秘是一種以癥狀為基礎的胃腸道疾病，其以排便困難、排便次數(shù)減少（＜3次/周）、糞便干結(jié)、伴或不伴排便不盡感為特征［1］。同時可導致腹痛、腹脹、頭暈、頭痛等不適［2］。根據(jù)流行病學調(diào)查，全世界普通人群的便秘患病率從0.7%到79%不等（中位數(shù)為16%）。兒童便秘的患病率在0.7%～29.6%之間（中位數(shù)12%）。性別、年齡、社會經(jīng)濟地位和教育水平似乎都可影響便秘的發(fā)生［3］。除了傳統(tǒng)治療方法外，微生態(tài)制劑被認為是治療功能性胃腸病的一種新手段。也有越來越多的研究表明，腸道菌群在人群的健康中起著關鍵作用，影響著宿主各種生理活動，包括胃腸動力［4］。本文擬對腸道菌群與慢性便秘的關系進行概述。

1 正常腸道菌群與胃腸動力

人類胃腸道中有1013～1014的微生物，其中大約包括500～1500種不同的細菌。腸道菌群的組成在人種和個體之間存在顯著差異。宿主的基因型、年齡、健康狀況、飲食和抗生素的使用情況都是調(diào)節(jié)和改變腸道菌群結(jié)構(gòu)的關鍵因素［5］。正常的腸道菌群包括厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、藍藻細菌門（Cyanobacteria）等，其中絕大多數(shù)屬于Bacteroidetes和Firmicutes，約占總序列數(shù)的94.37%［6，7］。腸道微生物群可以將食物分解成可吸收的營養(yǎng)物質(zhì)、刺激宿主免疫系統(tǒng)、阻止致病菌生長并產(chǎn)生多種重要的生物化合物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）等［8］。

胃腸動力的調(diào)節(jié)機制復雜，目前越來越多的證據(jù)支持雙向的“腦-腸-菌”軸的存在，并認為其在調(diào)節(jié)胃腸道運動中可能起著關鍵作用［9］。

有研究證實，腸道菌群在腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中發(fā)揮重要作用。同時，胃腸道微生物發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸及多肽等可以刺激局部腸神經(jīng)，進而影響胃腸動力。胃腸道微生物也可以通過促進5-羥色胺的分泌，與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生聯(lián)系，5-羥色胺可以刺激局部腸神經(jīng)反射，并作用于迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)胃腸的收縮功能。此外，胃腸道微生物可通過腸嗜絡細胞-迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)信號通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)（通過交感、副交感神經(jīng)作用于腸神經(jīng)）及下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)胃腸動力［10］。

2 慢性便秘患者腸道菌群的改變

早期關于慢性便秘的發(fā)病機制的研究，主要集中在腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）、Cajal間質(zhì)細胞（ICC）、結(jié)腸內(nèi)分泌細胞及自主神經(jīng)系統(tǒng)等方面。近期，越來越多的研究證實，腸道微生物與胃腸功能性疾病的發(fā)生相關，包括慢性便秘。

慢性便秘患者腸道菌群的改變可總結(jié)為專性厭氧菌的相對減少（乳酸桿菌，雙歧桿菌，擬桿菌等），及與之相伴的潛在致病微生物的增加（銅綠假單胞菌及空腸彎曲菌等）［11］。有研究表明，成年便秘患者腸道內(nèi)雙歧桿菌及乳酸菌的含量明顯降低。便秘型腸易激綜合征（IBS-C）患者的腸道菌群存在雙歧桿菌、柔嫩梭菌的水平降低、硫酸鹽還原細菌數(shù)量增加、產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)量減少等特征［8］。有研究利用16SrRNA高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，便秘患者腸道內(nèi)的普氏菌的豐度明顯降低，同時幾種代表性的厚壁菌豐度增加［8］。近期，另一項研究證實：與對照組相比，便秘患者腸道內(nèi)擬桿菌屬明顯降低，產(chǎn)丁酸鹽的菌屬如糞球菌、柔嫩梭菌等有減少趨勢。同時該研究也證實了厚壁菌門與氫和甲烷的產(chǎn)生途徑相關，而擬桿菌門與丙酮醛降解途徑相關［2］。

目前大部分關于腸道微生物的研究都針對糞便，但糞便微生物的組成并不能完全代表便秘患者腸道黏膜微生物構(gòu)成的真實情況。一項關于女性便秘患者腸道黏膜微生物的研究表明，結(jié)腸黏膜微生物群的組成與便秘的發(fā)生有關，但與結(jié)腸傳輸時間無關，擬桿菌在便秘患者結(jié)腸黏膜微生物群中更為豐富。厚壁菌與結(jié)腸傳輸時間加快有關。糞便微生物的組成與甲烷的產(chǎn)量及結(jié)腸傳輸時間有關，而與便秘無關［12］。

值得注意的是，對便秘患者腸道菌群的變化的研究，不同文章有著不全相同、甚至相反的結(jié)論，其可能是由于對細菌定量分析所用的方法不同、單一的標本采集方法、個體差異等因素等造成的。

3 與腸道菌群有關的慢性便秘治療方法

超過90%的便秘患者至少接受過一種以上的治療方法，包括生活習慣改變、各類型瀉劑等。雖然瀉劑在臨床廣泛應用，但其副作用較多，對患者來說經(jīng)濟負擔也較大。因此對于便秘治療新方案的開發(fā)顯得極為重要。在最新開發(fā)的療法中，微生物療法（益生菌、益生元和糞菌移植）因其在有效性和安全性等方面的優(yōu)勢，在便秘治療方面有很好的前景［13］。微生物療法不良反應少，又具有多方面的生理效應，可調(diào)節(jié)腸上皮細胞局部免疫功能，調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌細胞收縮，刺激胃腸肌電活動，促進腸蠕動和胃腸動力恢復，被越來越多的應用于慢性便秘的長期輔助用藥［14］。

1）益生菌。益生菌是活的或減毒的微生物，當足量并持續(xù)使用時，對宿主的健康有利。研究表明益生菌對便秘患者具有一定的療效，它們越來越多地被用作慢性便秘的替代治療方案。目前廣泛使用的益生菌主要是雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬。最近一項關于益生菌治療慢性便秘的綜述表明，益生菌確實能顯著改善每周平均大便次數(shù)、減少全消化道傳輸時間及改善大便硬度，但比較而言，Lactobacillus casei Shirota，Bifidobacterium lactis效果更明顯［15］。Lactobacillus reuteri對每周平均大便次數(shù)的改善作用，已經(jīng)在兒童和成年便秘患者中被證實［16］。另一項關于益生菌在兒童便秘患者中療效的研究顯示，Bifidobacterium longum對于每周平均排便次數(shù)及腹痛頻率有改善，但其他益生菌如Bifidobacterium lactis DN-173 010、L.casei rhamnosus Lcr35等對便秘相關癥狀均無明顯作用［17］，提示在兒童便秘患者中，益生菌的使用需要慎重考慮。

益生菌治療便秘的機制有以下幾種推測：①益生菌可以改善便秘患者的腸道菌群；②益生菌的代謝產(chǎn)物可以改善腸道的感覺和運動功能；③某些益生菌可改善腸腔微環(huán)境，如增加細菌發(fā)酵產(chǎn)物，降低腸腔pH值等［8］。目前益生菌已應用于慢性便秘的輔助治療，但其安全性仍需進一步探討。

2）益生元。益生元被定義為不能被消化，但可被腸道微生物酵解的食物，其通過選擇性刺激腸道中某種有益細菌的生長，或限制一些有害細菌，來發(fā)揮作用［18］。益生元主要為非消化性的低聚糖，包括菊粉、乳果糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖等。在便秘治療中常用的纖維及纖維補充劑也屬于廣義的益生元。益生元在結(jié)腸中經(jīng)過細菌代謝，轉(zhuǎn)化為乳酸和短鏈羧酸。有動物實驗證實，規(guī)律使用低聚半乳糖可調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，使乳酸菌、雙歧桿菌豐度增加，大腸桿菌豐度下降，同時在促進腸道蠕動和改善腸道功能方面，低聚半乳糖有顯著作用［19］。有研究表明，低聚半乳糖可增加便秘患者每周平均排便次數(shù)、減低大便硬度、改善排便困難、腹痛等癥狀，但對腹脹的緩解不明顯［20］。

3）合生元。合生元是同時含有益生菌和益生元的制劑，其所含的益生元能促進制劑中的益生菌和腸道原有益生菌的生長。有關合生元對便秘患者腸道菌群的實驗性研究相對較少。一篇對于合生元療效（含有Lactobacillus plantarum LP01、Bifidobacterium lactis BB12、菊粉及低聚果糖）的研究顯示：該合生元可增加大便頻率、降低大便硬度，也可一定程度的改善其他便秘癥狀，提高患者的生活質(zhì)量［21］。另一項關于合生元在兒童便秘患者中的療效的研究顯示：該合生元可改善每周大便次數(shù)、腹痛、大便疼痛、Bristol scale大便分類情況，提示合生元可用于兒童便秘的治療［22］。近期研究也證實，合生元可增加大便頻率、減低大便硬度，降低全結(jié)腸傳輸時間、緩解其他便秘相關癥狀，使患者獲得較滿意度療效，并且含有低聚半乳糖的合生元療效更為顯著［20］。

4）糞菌移植。糞菌移植即將健康人糞便中的功能菌群，通過一定方式移植到患者的腸道內(nèi)，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng)［23］。其被廣泛應用于難辨梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征、慢性便秘的治療［24］。有研究證實，糞菌移植可增加患者每周排便次數(shù)、改善大便性狀、減低結(jié)腸傳輸時間［25］。國內(nèi)一項回顧性研究也證實糞菌移植可改善便秘癥狀［26］。移植途徑包括經(jīng)上消化道途徑（內(nèi)鏡，鼻胃管或鼻腸管、或口服丸劑）、結(jié)腸鏡植入近端結(jié)腸、灌腸植入遠端結(jié)腸、直腸或多種途徑結(jié)合，目前沒有公認的最好方法［24］。其短期不良反應多較輕微，包括腹部不適、腹脹、胃腸脹氣、便秘、腸鳴音活躍、嘔吐及短暫發(fā)熱等，結(jié)束治療后可很快緩解。

總的來說，腸道菌群的改變可能在慢性便秘的發(fā)病機制中起重要作用。然而其調(diào)節(jié)腸道感覺和動力的準確機制尚不完全清楚，對于腸道菌群如何參與腸道病理生理學變化的調(diào)節(jié)，需做進一步研究。微生態(tài)制劑被越來越多的用于慢性便秘的輔助治療，但微生態(tài)制劑種類繁多，所包括的益生菌、益生元等各不相同，不同的益生菌、益生元種類、合生元組分的不同、益生菌的濃度、療程的長短及治療頻率都會影響療效。患者便秘病史的長短、年齡、腸道菌群個體異質(zhì)性、飲食結(jié)構(gòu)、某些藥物的使用、其他疾病史及個體對益生菌的敏感性不同，也會影響治療效果，這也可以解釋很多關于益生菌的類似研究會得到不同的結(jié)果。臨床醫(yī)師需根據(jù)患者具體排便情況，以經(jīng)驗為基礎選用合適的微生態(tài)制劑并確定劑量和療程，并根據(jù)患者的治療反應及時調(diào)整治療方案。