李建基，王小超，黃彩紅

作者單位： 533000 廣西省百色市，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科

患者，男，47歲。以“發(fā)現(xiàn)全身腫物1年余，頭暈、乏力15 d”為主訴于2018年5月27日入院。患者1年余前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)全身腫物，初以左側(cè)耳后、頸部、頜下為主，拇指頭大小，后波及雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝，呈無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大。2017年11月20日在我院腺體外科住院治療，行左頸部淋巴結(jié)活檢，術(shù)后病理提示：(左側(cè)頸部淋巴結(jié))Castleman淋巴結(jié)病(漿細(xì)胞型)。免疫組化結(jié)果：CD2(+)，CD3(+)，CD20(+)，CD34(-)，CD38(+)，CD138(+)，CD21(+)，CD30(-)，CD56(-)，Ki-67(20%+)，CD4(-)，λ(+)，κ(+)。腺體外科診斷：雙側(cè)頸部、頜下Castleman淋巴結(jié)病，未經(jīng)特殊治療出院。 15 d 前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、乏力，伴心慌、手抖，為進(jìn)一步診治遂返院復(fù)診，起病以來(lái)，患者精神、睡眠欠佳，食欲可，大小便正常，體質(zhì)量變化不大。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，左側(cè)腋窩皮膚可見散在凹陷性類圓形潰瘍，色白，無(wú)滲出，邊緣較清，無(wú)觸痛；兩側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，余淋巴結(jié)未觸及腫大；心、肺查體未見明顯異常，肝肋下未觸及，脾臟Ⅰ度腫大，質(zhì)中，邊緣清，無(wú)壓痛。入院后完善相關(guān)檢查：血紅蛋白57 g/L，紅細(xì)胞壓積18.90%，平均紅細(xì)胞體積116.00 fl，平均血紅蛋白含量35.00 pg;白蛋白34.3 g/L;總膽固醇 4.38 mmol/L, 三酰甘油 4.49 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.87 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇 2.04 mmol/L，血鉀 2.84 mmol/L;TT30.87 nmol/L，超敏促甲狀腺激素9.06 μIU/ml。凝血五項(xiàng)、免疫六項(xiàng)、風(fēng)濕四項(xiàng)、心電圖、甲狀腺彩色超聲未見異常。肺部CT考慮左肺下葉感染，肝右葉肝內(nèi)膽管結(jié)石。查閱患者外送的頸部淋巴結(jié)病理報(bào)告結(jié)果(2018年1月5日)：可見多個(gè)大小不等的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)較紊亂，部分淋巴結(jié)內(nèi)可見髓竇開放，少數(shù)區(qū)域淋巴竇消失，濾泡增生，部分濾泡生發(fā)中心萎縮，套區(qū)細(xì)胞增生，高內(nèi)皮血管增生并伸入濾泡內(nèi)，髓索中混合較多漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，形成多中心型Castleman病(MCD)樣圖像。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)更加模糊，中等或大的漿母細(xì)胞增生形成簇狀、片狀，并侵入濾泡內(nèi)形成融合的增生區(qū)，免疫組化檢查其表達(dá)CD20(+)，CD3(-)，CD43(+)，κ(-)，λ(+)，CD138(-)，CD30(+)，顯示為具有輕鏈限制性并異常表達(dá)CD43的B細(xì)胞異常增生。結(jié)合臨床，最終診斷：多中心型Castleman病(MCD)繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

2018年6月10日起予以R-CHOP方案(利妥昔單抗500 mg，環(huán)磷酰胺1 g，吡柔比星50 mg，長(zhǎng)春新堿2 mg，甲潑尼龍14 mg)化療6次。復(fù)查頭頸部、胸部CT：口咽部及鼻咽軟組織增厚，鼻竇炎，兩側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)較前明顯縮小，肝左內(nèi)葉肝內(nèi)膽管結(jié)石，右腎囊腫，脾大。患者目前一般情況良好，無(wú)不適主訴，頸部及腋窩淋巴結(jié)明顯減小，定期返院隨診。

討 論Castleman病(Castleman’s disease，CD)于1954年第一次由Castleman教授在縱隔淋巴結(jié)良性局部腫大且無(wú)癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)，因此命名。臨床上該病非常罕見，國(guó)外研究機(jī)構(gòu)大數(shù)據(jù)指出CD的發(fā)病率為(21～25)/100萬(wàn)[1]。因?yàn)镃astleman病無(wú)法從臨床表現(xiàn)及特異性實(shí)驗(yàn)室檢查為臨床診斷提供參考，并且常常易誤診為其他腫瘤或炎性反應(yīng)性疾病，因此只能通過經(jīng)驗(yàn)豐富的病理人員對(duì)淋巴活檢組織的病理結(jié)果作出診斷。MCD的致病原因及機(jī)制仍然難以明確。病毒、腫瘤、慢性炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病都可能為該病主要病因[2]。對(duì)MCD的致病機(jī)制研究中，目前較為認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制為與炎性細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)異常分泌有關(guān)。IL-6是促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖的強(qiáng)效刺激物，同時(shí)也是調(diào)節(jié)球蛋白分泌的細(xì)胞因子。研究顯示，IL-6在MCD增生的淋巴結(jié)生發(fā)中心中大量表達(dá)[3]。同時(shí)基于IL-6研制的靶向性藥物抗IL-6單克隆抗體利妥昔單抗在治療效果上取得喜人的效果，也證明了這一觀點(diǎn)[4]。

臨床上根據(jù)臨床表現(xiàn)及淋巴結(jié)的分布狀況通常將CD分為單中心型Castleman病(UCD)及多中心型Castleman病(MCD)。UCD往往無(wú)癥狀，通常僅有無(wú)痛性、局部性腫大的淋巴結(jié)或在無(wú)關(guān)的檢查中偶然發(fā)現(xiàn)[5-6]；當(dāng)CD累及多部位淋巴結(jié)及全身系統(tǒng)時(shí)，可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，即MCD。MCD臨床表現(xiàn)包括全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、乏力、疲倦、厭食、體質(zhì)量下降、貧血及出現(xiàn)水腫、腹水、胸腔積液、心包積液和皮疹等；同時(shí)還可累及中樞神經(jīng)出現(xiàn)癲癇發(fā)作；幾乎所有患者均有多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大在MCD患者中占50%；同時(shí)還可引起實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)異常：包括貧血，白細(xì)胞增多，血小板增多或血小板減少癥，CRP和纖維蛋白原增高，ESR升高，免疫球蛋白血癥，低蛋白血癥[5-6]。 研究表明CD的發(fā)病可見于任何年齡階段，男女并無(wú)差異。UCD為最常見的類型，約占CD患者的70%[7]。

UCD預(yù)后良好，手術(shù)是治愈UCD的首選治療方案，當(dāng)部分腫大的淋巴結(jié)無(wú)法手術(shù)切除時(shí)，放療是一種有效的替代方案[8]。但MCD累及多部位淋巴結(jié)及出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，其預(yù)后及治療方案存在明顯差異。MCD的中位存活時(shí)間為27個(gè)月，死亡原因多為敗血癥及并發(fā)惡性腫瘤[9]。相對(duì)于UCD患者，MCD患者通常需要更為復(fù)雜的全身治療。化療及免疫療法是MCD的主要治療方案，CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松)是化療方案首選[10]，同時(shí)還可以服用抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、干擾素-α治療[11]。目前新型治療方案——分子靶向藥物治療已充分顯示出其優(yōu)越性，利妥昔單抗可以有效降低血漿IL-6的水平，因此美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)其作為MCD的治療用藥[12]。但是當(dāng)MCD出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)往往治療效果欠佳，影響患者的生存期。常見繼發(fā)惡性腫瘤有卡波西肉瘤(KS)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)、漿細(xì)胞瘤等。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤中很常見的惡性腫瘤，多來(lái)源于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外組織或器官，是世界上病死率最高的惡性腫瘤之一。MCD繼發(fā)或并發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病理機(jī)制尚未明確，或許與IL-6對(duì)淋巴組織持續(xù)刺激產(chǎn)生惡變有關(guān)[13]。其次，MCD可能是一種癌前狀態(tài)，最終可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤。最后，長(zhǎng)期的炎性刺激造成基因突變可能使患者易發(fā)生惡性突變[4，7]。MCD繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見的臨床疾病，因此缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持臨床實(shí)踐，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)患者預(yù)后及生存期和最優(yōu)的治療方案。

本例患者多次入院行相關(guān)檢查，頭頸部及胸部CT結(jié)果提示患者為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，以頸部及腋窩為主并伴有胸腔積液，血常規(guī)明顯異常，我院和外院淋巴結(jié)病理結(jié)果回報(bào)，診斷多中心型Castleman病(MCD)繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是明確的。目前專家共識(shí)推薦R-CHOP方案用于MCD治療。MCD患者出現(xiàn)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最佳治療方案為R-CHOP方案，因此轉(zhuǎn)換治療思路以惡性腫瘤的治療為主要方向。患者目前已進(jìn)行R-CHOP方案第7次化療，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均正常，淋巴結(jié)較前明顯減少及縮小，治療方案初步認(rèn)為是有效的。

通過本例患者提示，當(dāng)臨床遇到CD患者時(shí)應(yīng)多次、多部位行淋巴結(jié)活檢，同時(shí)交代患者定期返院復(fù)查，行淋巴結(jié)組織活檢，警惕CD惡性病變,避免誤診及漏診。