遲洪輝，張炳遠(yuǎn)，孫振青

作者單位： 266000 青島大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科(遲洪輝、孫振青)，肝膽外科(張炳遠(yuǎn))

患者，男，59歲。因上腹部疼痛1周于2016年6月8日入院?；颊哂?周前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，為間斷性絞痛，每次持續(xù)約2 h，偶伴惡心、嘔吐，嘔吐物為未消化食物。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行上腹部CT示：膽囊內(nèi)軟組織占位影，未行特殊治療。為求進(jìn)一步治療來我院門診，遂以“膽囊占位性病變”收入院?；颊?年前曾行疝修補(bǔ)術(shù)，吸煙史30余年，約20支/d，少量飲酒史，其余無特殊病史。入院查體：腹肌軟，上腹部輕壓痛，無反跳痛，Murphy征陰性，肝、脾、腎未觸及包塊。腹部叩診呈鼓音，肝上界在右鎖骨中線第五肋間，肝、腎區(qū)無叩痛，無移動性濁音。入院后上腹部CT示：(1)膽囊占位性病變，與鄰近腸壁分界模糊；(2)肝門部淋巴結(jié)腫大。其他實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。入院4 d后行手術(shù)治療，術(shù)中探查：肝臟色澤正常，膽囊腫大、壁厚，考慮膽囊癌可能性大，侵犯膽總管，與周圍粘連，膽囊底部明顯水腫，胃腸未見異常，決定行膽囊癌根治性切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為：(膽囊)低分化癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，侵達(dá)膽囊壁外膜層，未累及肝臟組織，肝臟斷面未見特殊；送檢淋巴結(jié)內(nèi)未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：CD56(+)，CK(弱+)，CK8/18(弱+)，Calretinin(-)，Syn(-)，CgA(-)，S-100示神經(jīng)侵犯(+)，TTF-1(-)，CK7(-)，CK19灶(+)，CDX-2(-)，P63(-)，P40(-)，Ki67(50%+)。該患者術(shù)后恢復(fù)可，順利出院，目前仍在隨訪中。

討 論神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型，可以產(chǎn)生多種激素的一大類細(xì)胞。2010年WHO將高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，將低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)[1]。在人類中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常位于胃腸道、胰腺和肺中，極少數(shù)情況下也可能發(fā)生在其他器官，如膽囊。來自北美和歐洲的研究發(fā)現(xiàn)包括膽囊在內(nèi)的膽管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生率約占所有胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.8%和1.2%[2-3]，而在亞洲研究中，包括膽囊在內(nèi)的膽管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生率分別占來自中國臺灣和韓國的所有胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1.1%和1.8%[4-5]。進(jìn)一步可將NEC分為典型類癌、不典型類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。膽囊的神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床罕見，檢索國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)不到200例，而其中膽囊大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更為罕見。

膽囊大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要發(fā)生于60～70歲，常見的體征和癥狀包括上腹部疼痛和偶爾黃疸，體質(zhì)量減輕，觸及腫塊，瘙癢和腹水[6]。文獻(xiàn)報(bào)道的病例都為無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這可能與報(bào)道病例較少有關(guān)，不排除有功能性的膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7]。多數(shù)的患者往往合并有膽石癥，本例患者無膽囊結(jié)石的病史。腫瘤大小通常>2 cm，常伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于臨床癥狀模糊且影像學(xué)檢查無法區(qū)分膽囊腺癌和膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌，因此術(shù)前診斷的膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌很少，主要依靠術(shù)后免疫組化。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療存在爭議，通常進(jìn)行手術(shù)切除，如果腫瘤不可切除，則給予姑息治療，其中化療和放療的作用尚不清楚，但多模式綜合治療被認(rèn)為可延長膽囊大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的存活時間[8]。本例患者術(shù)后口服抗腫瘤中成藥治療，生存期已經(jīng)大于24個月。

總之，膽囊大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是非常罕見的腫瘤，尚無大型的多中心臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。因此需要提高對該腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識和理解，探索對膽囊大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的綜合治療模式。