喻閩鳳，洪恩四，趙紀(jì)生，劉莎莎，朱衛(wèi)娜，占 科，余紅英，劉 英，曾思瑤，鐘業(yè)敏

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南昌 330006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000)

難治性腎病綜合征 (refractory nephrotic syn-drome，RNS)是指激素抵抗、激素依賴或反復(fù)發(fā)作且不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)，占原發(fā)性腎病綜合征的 30%～50%[1]。其對藥物治療反應(yīng)性差，腎臟損害呈進(jìn)行性加重，預(yù)后差、易反復(fù)，進(jìn)展為終末期腎衰竭而成為臨床治療的一大難題。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療是該病的主要治療方案。環(huán)磷酰胺(cyclophophamide,CTX)是常用的免疫抑制劑之一，對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)不容忽視。腧穴熱敏化艾灸是常用的中醫(yī)特色療法，前期研究發(fā)現(xiàn)，熱敏灸可以調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，對腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮、細(xì)胞免疫及體液免疫等具有明顯的調(diào)節(jié)作用[2-3]。本文旨在探討中醫(yī)熱敏灸聯(lián)合中藥綜合治療、對比常規(guī)治療(激素+CTX)的減毒增效作用。

1 資料與方法

1.1 對象

收集2012年9月至2014年12月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科門診的RNS患兒共65例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組33例和對照組32例。其中對照組男性19例，女性13例，觀察組男性18例，女性有15例，男女比例為1.32∶1，2組性別分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；年齡最小2.8歲，最大15.4歲，觀察組平均年齡(6.9±2.3)歲，對照組平均年齡(7.5±2.8)歲。病程最短4個月，最長為5年，觀察組平均病程(2.9±2.4)年，對照組平均病程(2.6±1.3)年。2組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2009年《兒童常見腎臟疾病診治循證指南(一)：激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)》[4]和2010年《中國兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)(三)：激素耐藥型腎病綜合征診治指南》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)及對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)類型進(jìn)行分類，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：符合NS的診斷表現(xiàn)；符合下列條件之一即可診斷為RNS：激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)、激素依賴型腎病綜合征(SDNS)、頻復(fù)發(fā)型腎病綜合征(FRNS)；激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant NS,SRNS)：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性者。激素依賴型腎病綜合征(steroid-dependent NS,SDNS)：對激素敏感，但連續(xù)2次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者。頻復(fù)發(fā)腎病綜合征(Frequently relaps NS,FRNS)：腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]：全身明顯浮腫呈凹陷性，尤以腰以下為甚，皮膚蒼白，甚至伴胸水、腹水；病程長，反復(fù)不愈；尿蛋白定性(+++)～(++++)，尿蛋白定量>100 mg/24 h，鏡檢偶見少量紅細(xì)胞和管型；血漿白蛋白可明顯降低，白蛋白/球蛋白比例倒置，血膽固醇增高，活動期血沉可加快。

證型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]制定：肺脾氣虛:全身浮腫，面目為著，尿量減少，面白身重，氣短乏力，納呆便溏，自汗出，易感冒，或有上氣喘息，咳嗽，舌淡胖，脈虛弱；脾腎陽虛：全身浮腫明顯，按之深陷難起，腰腹下肢尤甚，面白無華，畏寒肢冷，神疲倦臥，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，納少便溏，惡心嘔吐，舌質(zhì)淡胖或有齒印，苔白滑，脈沉細(xì)無力；氣陰兩虛：面色無華，神疲乏力，汗出，易感冒或有浮腫，頭暈耳鳴，口干咽燥或長期咽痛，咽部暗紅，手足心熱，舌質(zhì)稍紅，舌苔少，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在2～16歲之間；患兒家屬和患兒愿接受本試驗研究并簽字同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷為先天性腎病綜合征的患兒；由肝炎、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物性腎損害等激發(fā)性因素所致者；腎功能不全者；合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；除外中醫(yī)本證為肝腎陰虛證、標(biāo)證為濕熱證患者。

1.5 研究方法

1.5.1 治療方法 對照組給予“激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療”方案，即醋酸潑尼松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))2 mg/(kg·d)，最大劑量不超過60 mg/d，先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為每晨頓服，療程至少4周。若4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，鞏固2周減量，未轉(zhuǎn)陰可繼續(xù)口服至轉(zhuǎn)陰后2周，一般用藥8周，最長不超過12周之后改為隔日口服2 mg/(kg·d)，療程為4周，以后每2～4周減2.5～5 mg，直至停藥；環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))10 mg/(kg·d)加入到5%的葡萄糖注射液100～250 ml于1～2 h滴完，連用2 d，每2周重復(fù)1次，連用6個療程，累積量小于150 mg/kg，環(huán)磷酰胺治療當(dāng)日及次日給予“水化療法”(1/2張液體1500～2000 ml/m2靜脈滴注)和堿化尿液(5%碳酸氫鈉2 ml/kg)。囑患兒沖擊治療期間多飲水，且給予護(hù)肝治療。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用熱敏灸合腎病方治療，根據(jù)陳日新[8]、康明非[9]發(fā)明的“熱敏灸療法”，用艾條灸病人體表的“熱敏化腧穴”，穴位選陽池、中脘、水分、氣海、關(guān)元、曲池、足三里、三陰交、太溪、身柱、脾俞、腎俞、三焦俞。灸的順序是先從人體腹面的穴位開始到背面，再從背面的腰部到背部，最后從胸腹背部到上下肢，使用熱敏灸艾條溫和灸每日1次，療程為12周。之后熱敏灸隔日熏上述穴位，與口服激素交替治療，直至完全緩解后2個月停用。腎病方組成：黃芪15 g，女貞子10 g，旱蓮草10 g，菟絲子10 g，桃仁6 g，貓爪草10 g，蠶砂10 g，徐長卿10 g，青風(fēng)藤15 g，蛇舌草15 g，玉米須15 g，鬼箭羽10 g，水蛭6 g，鳥不宿10 g，腫節(jié)風(fēng)10 g。以上水煎200 ml，2～5歲者每日服70～100 ml,5～10歲服100～150 ml,10～16歲服150～200 ml，分2次溫服，直至尿蛋白轉(zhuǎn)陰1個月后停藥。年齡較小，中藥劑量適當(dāng)減量，伴有鏡下血尿者加用小薊、血余炭、蒲黃炭等止血之品。

1.5.2 治療及隨訪時間 治療療程為12周，隨訪時間為1年。

1.5.3 觀察指標(biāo)及其檢測方法 (1)安全性指標(biāo)：血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能等，用藥前后各檢查1次，認(rèn)真觀察并詳細(xì)記錄患兒治療后不良反應(yīng)(如胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等)；(2)療效性指標(biāo)：24 h尿蛋白、血漿白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)，治療6個月、12個月進(jìn)行臨床療效及中醫(yī)療效評價。

1.5.4 中醫(yī)療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。(1)總體療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：RNS臨床表現(xiàn)完全消除、蛋白尿≤0.2 g/d，ALB>35 g/L；顯著緩解：RNS臨床表現(xiàn)、體征明顯好轉(zhuǎn)，蛋白尿<1.5 g/d，ALB>30 g/L；部分緩解：RNS臨床表現(xiàn)、體征好轉(zhuǎn)，浮腫有所減退，ALB較前升高但仍<30 g/L,尿蛋白定量較治療前下降50%以上，但仍>1.5 g/d；無效：RNS臨床表現(xiàn)、體征無變化，ALB≤30 g/L，尿蛋白定量較治療前下降25%以下?？傆行?[(完全緩解例數(shù)+顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)]×100%。(2)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，指數(shù)(n)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%；總有效率=[(臨床治愈例數(shù)+顯著療效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)]×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

2.1.1 總療效比較 表1顯示，治療6個月觀察組總有效率78.79%，高于對照組75%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 治療6個月后療效比較[例(%)]

注：采用卡方檢驗，χ2=0.131，P=0.874

表2顯示,治療12個月觀察組總有效率90.90%，高于對照組68.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 治療12個月后療效比較(例)

注：采用卡方檢驗，χ2=4.986，P=0.029

2.1.2 中醫(yī)證候療效比較 表3顯示，觀察組療效有效率87.88%，高于對照組療效有效率的68.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 中醫(yī)證候療效結(jié)果比較(例)

注：采用卡方檢驗，χ2=3.937

2.1.3 治療前后24 h尿蛋白、ALB、TC分析 表4顯示,組內(nèi)比較，觀察組治療前后24 h尿蛋白定量有顯著差異(P<0.01)，ALB及TC差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組24 h尿蛋白定量及ALB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TC治療前后的均值有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 治療前后24 h尿蛋白、ALB及TC比較

注：組內(nèi)比較：＊P<0.05，＊＊P<0.01；組間比較：▲P<0.05，▲▲P<0.01

組間比較，觀察組在24 h尿蛋白定量、ALB和TC較對照組均有明顯改善。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，治療后24 h尿蛋白定量有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，ALB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而TC2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

表5顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.423,P<0.05)，觀察組發(fā)生率(15.15%)明顯低于對照組(77.78%)，但不良反應(yīng)各型之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率(例)

注：卡方檢驗，χ2=6.423,P=0.023

2.3 復(fù)發(fā)病例比較

表6顯示，觀察組中無復(fù)發(fā)病例，對照組有4例復(fù)發(fā)病例，均是由于呼吸道感染所致，1例是肺炎支原體感染，1例巨細(xì)胞病毒感染，2例肺炎鏈球菌性肺炎。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表6 復(fù)發(fā)病例比較[例(%)]

注：卡方檢驗，χ2=4.395,P=0.031

3 討論

兒童RNS發(fā)病機制復(fù)雜，病理類型多種多樣，單獨使用激素療效差且復(fù)發(fā)率高，而無限期延長激素療程會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，治療不及時易進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，是目前兒科醫(yī)生面臨的難題。西醫(yī)對此類患兒常采用激素合免疫抑制劑方案治療，CTX是常用且經(jīng)典的免疫抑制劑之一。雖然激素+CTX沖擊治療是目前比較公認(rèn)的治療方案，但總體緩解率不高。國外報道，CTX沖擊治療RNS總體緩解率為60%[11]，國內(nèi)CTX連續(xù)靜脈沖擊治療完全緩解率為78.95%，且單純型和腎炎型2種臨床類型無明顯差異[12]。CTX沖擊過程中的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損害和遠(yuǎn)期對性腺的抑制等，也是治療過程中不容忽視的。尤其是復(fù)發(fā)病例，因其對性腺的毒性與累積劑量相關(guān)，故復(fù)發(fā)病例不建議再次行CTX沖擊治療，常選擇其他類型的免疫抑制劑。

RNS屬于中醫(yī)“尿濁”“水腫”“虛勞”等范疇，病機虛實夾雜，本虛標(biāo)實，脾腎受損為本虛，瘀血為標(biāo)實，內(nèi)蘊濕熱為病理產(chǎn)物。由于虛實夾雜，熱、毒、虛、瘀交互為患，常纏綿難愈。臨床常見脾腎陽虛、肺脾氣虛、氣陰兩虛，治療宜補益腎氣、活血化瘀祛風(fēng)為法。觀察組腎病方中黃芪益氣固表，利水消腫，歸脾肺兩經(jīng)，具有補益脾氣、調(diào)節(jié)肺氣、固護(hù)衛(wèi)表作用。女貞子、旱蓮草為二至丸的組成，有補肝腎的作用，加菟絲子可增強補腎精之效，以上4味中藥均以補益肺、脾、腎為主，是治療本病本證之藥。桃仁、鬼箭羽、水蛭、鳥不宿、腫節(jié)風(fēng)均有活血逐瘀通絡(luò)之功效。而瘀血是致RNS的關(guān)鍵因素，使用較強的活血藥力求活血通絡(luò)；蛇舌草有清熱解毒、除濕之效，貓爪草、蠶砂、徐長卿、青風(fēng)藤可祛風(fēng)除濕，改善腎臟慢性纖維化；玉米須利濕消腫，是針對瘀、濕、毒等標(biāo)證的藥物。故腎病方不僅補益肺脾肝腎四臟，還兼顧標(biāo)證之痰濕血瘀毒，緊扣病因病機治療。

日本醫(yī)家澤田鍵[13]認(rèn)為，風(fēng)邪侵入人體的順序是風(fēng)門→膈俞→肝俞→脾俞→腎俞→滑肉門→天樞→大巨→期門→心→肺。而RNS的反復(fù)發(fā)作與外感風(fēng)邪密切相關(guān)，故驅(qū)除外邪灸療的順序與風(fēng)邪侵入的方向逆向，先灸腹部再灸背部，背部的穴位先灸腰部再灸背部可溫通氣陽，驅(qū)邪外出，最后是四肢的穴位。本研究艾灸穴位的順序為關(guān)元、氣海、水分、中脘、腎俞、脾俞、三焦俞、身柱、陽池、曲池、太溪、三陰交、足三里等。水分、關(guān)元、氣海為任脈之穴，可治療水腫、小便不利，水分穴重于調(diào)節(jié)水液之運行，任脈主一身之陰，關(guān)元、氣海位于任脈之上，重于調(diào)節(jié)腎之陰陽平衡。三穴與足三里、三陰交配伍可健運脾胃。足三里、三陰交、中脘具有補益脾胃、培補脾土以治水，身柱穴在督脈之上，為肺之要穴，具有補氣壯陽之功，刺激身柱既可調(diào)節(jié)腎中之陽氣，亦可調(diào)節(jié)肺氣，通調(diào)水道，治療水腫且預(yù)防復(fù)發(fā)。左陽池為三焦原穴，為三焦經(jīng)陽氣發(fā)生之處，陽氣生則氣機運行，溝通表里之氣機，促進(jìn)水液出入，消除水腫，可提高RNS的臨床療效，減少不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率。

通過該課題的研究，觀察組臨床總有效率及中醫(yī)證候有效率明顯高于治療組。治療6個月時，完全緩解率較對照組高，說明觀察組治療起效時間較早且有效。在生化指標(biāo)方面，觀察組可以有效改善RNS的24 h尿蛋白、ALB和TC，而對照組對TC無效。故熱敏灸合腎病方的綜合治療比單純的激素+CTX沖擊治療的臨床療效更優(yōu)。

2組病例的基礎(chǔ)治療都是激素+CTX沖擊治療，有著不容忽視的免疫抑制作用。兒童處于生長發(fā)育階段，需要合成大量蛋白質(zhì)和酶滿足生長需求，但RNS患兒長期腸黏膜水腫、肝臟合成蛋白減少及腎臟丟失大量蛋白質(zhì)，致其營養(yǎng)供給不足，口服激素也致體內(nèi)負(fù)氮平衡，更加劇這一現(xiàn)象，會影響生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。雖然2組的不良反應(yīng)類型構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組中未出現(xiàn)肝功能損害及骨髓抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因CTX的性腺毒副作用需要較長的觀察期，故暫不能明確該方案治療可以減少CTX對性腺的損害。隨訪過程中，觀察組無復(fù)發(fā)病例，對照組有4例復(fù)發(fā)病例，說明熱敏灸合腎病方綜合治療可有效降低復(fù)發(fā)率。