陳 莎，謝京紅，周文清，李 藝

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100029)

在性伴侶不變的情況下，連續(xù)出現(xiàn)2次及2次以上的自然流產(chǎn)，即稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]，是世界性共同關(guān)注的疑難病癥。目前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者約占生育期婦女的5%[2]，且近年來發(fā)病率急劇上升。據(jù)文獻報道，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠自然流產(chǎn)再發(fā)生風(fēng)險高達70%～80%[3]，該病屬于中醫(yī)“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇，以“屢孕屢墮”為特點。腎藏精主生殖，若腎氣虧虛、封藏失職、沖任不固、胎失所系便成滑胎。腎-天癸-沖任-胞宮軸的核心是腎，西醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)中的下丘腦-垂體-卵巢生殖內(nèi)分泌軸與之相對應(yīng)[4]，故腎與生殖內(nèi)分泌聯(lián)系緊密。若婦女腎氣虛可導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能的紊亂，通過補腎助孕法補充腎氣、調(diào)節(jié)氣血，可以達到治療女性生殖內(nèi)分泌異常所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

在既往的研究中[5]，我們對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠后給予補腎安胎方配合黃體酮膠丸保胎與單純應(yīng)用黃體酮膠丸保胎方法比較療效，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合保胎比單純使用西藥保胎效果明顯。我們在這些基礎(chǔ)上，提出了中醫(yī)藥孕前調(diào)理在治療中的意義，“培補養(yǎng)胎之源，孕前干預(yù)”是診治與預(yù)防該病的根本[4]。與此同時，設(shè)立了補腎助孕方，全方以補腎為本、兼顧脾胃、重視滋補為特色。通過在妊娠前服用補腎助孕法調(diào)理，妊娠后繼續(xù)中藥保胎，使得再次妊娠后的保胎成功率大大提高，阻止發(fā)生再次流產(chǎn)，現(xiàn)將臨床觀察研究總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇

選取2016年12月至2019年3月我院婦科就診的60例患者皆符合納入標(biāo)準(zhǔn)，診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬黃體功能不足，且中醫(yī)辨證屬腎脾虧虛證。該研究通過院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(倫理審查批件號2016XLA150-4)，其中經(jīng)孕前干預(yù)治療妊娠者30例收入治療組，未經(jīng)孕前干預(yù)治療妊娠者30例收入對照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之診斷，符合黃體功能不足之診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]。腎脾虧虛證：必備主癥為屢孕屢墮；下列之任一項：腰膝酸軟；頭暈耳鳴；夜尿頻多；下列之任一項：倦怠乏力；面色無華；舌質(zhì)淡苔白，脈沉細。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]

年齡在20～45歲且有固定性伴侶者；符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合黃體功能不足的診斷；符合中醫(yī)辨證為腎脾虧虛證者；自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻同診斷標(biāo)準(zhǔn)所參照的文獻。年齡在20～45歲，但無妊娠意愿或無配偶者；符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但通過檢測屬于其他致病因素，不屬于黃體功能不足因素的；有嚴(yán)重合并其他系統(tǒng)疾病者；男方因素導(dǎo)致該病者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

試驗過程中患者順從性差，不按醫(yī)囑服藥或要求退出的；試驗過程中受試者出現(xiàn)嚴(yán)重妊娠嘔吐劇烈或?qū)m外孕者；治療中失訪的患者。

2 方法

2.1 治療方法

采取隨機對照方法，選取60例符合黃體功能不足復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的西醫(yī)診斷，且中醫(yī)辨證屬腎脾虧虛證患者，治療組選取30例，妊娠前孕前調(diào)理服用補腎助孕方3個月，對照組選取30例，妊娠前不服中藥孕前調(diào)理；2組妊娠后均服用補腎安胎方保胎至妊娠12周，妊娠后若孕酮值仍低于55 nmol/L，適當(dāng)加用黃體酮膠丸。

2.1.1 治療組 妊娠前藥物：補腎助孕方組成：菟絲子30 g，太子參20 g，制龜板30 g，山藥10 g，白術(shù)10 g，白芍10 g，陳皮10 g，當(dāng)歸10 g。準(zhǔn)備懷孕前3個月開始服補腎助孕方，每日1劑，早晚2次分服，連續(xù)服用3個月，期間要采取避孕措施。

確認(rèn)再次妊娠后使用補腎安胎方。藥物組成：菟絲子20 g，桑寄生12 g，蘇梗10 g，紫河車6 g，太子參15 g，續(xù)斷12 g，白術(shù)10 g，白芍20 g。從確認(rèn)妊娠開始服用上方保胎至妊娠12周，每日1劑早晚分服。倘若妊娠后孕酮值低于55 nmol/L，根據(jù)患者具體情況適當(dāng)加用黃體酮膠丸。

2.1.2 對照組 妊娠前不服用任何藥物調(diào)理，確認(rèn)再次妊娠后方法同治療組。

2.2 觀察項目

2.2.1 觀察指標(biāo) 觀察2組再次妊娠時的癥狀，監(jiān)測血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)。適時B超檢查，了解胚胎發(fā)育情況。妊娠過程：觀察超過既往流產(chǎn)最長孕月至妊娠滿12周。妊娠結(jié)局：通過電話回訪形式，詢問患者保胎12周以后及新生兒出生時的情況。

2.2.2 臨床中醫(yī)癥狀評分 表1、2顯示，參照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年版)[7]修改制定。

表1 臨床中醫(yī)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

表2 臨床中醫(yī)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

注：舌苔、脈做定性記錄:16分為輕度；17～30為中度；34～45分為重度

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

妊娠12周療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評定療效[8]。治愈：治療至妊娠12周，陰道流血停止，腰酸脹痛及小腹疼痛等癥狀消失或明顯緩解，B 超檢查子宮大小、胚胎發(fā)育與孕周相符，妊娠繼續(xù)、胎兒發(fā)育正常；未愈：治療至妊娠12周陰道流血未止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥狀無減輕或有加重，B超檢查子宮大小、胚胎發(fā)育與孕周不相符，胎停育或流產(chǎn)。療效指數(shù)計算公式：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

2.4 不良事件

詳細記錄不良事件的發(fā)生時間及具體情況，并分析與本研究藥物是否有關(guān)。

2.5 隨訪

停藥后隨訪，記錄已分娩者新生兒各方面情況，記錄未分娩者胎兒發(fā)育情況。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組一般資料比較

3.1.1 年齡分布情況比較 治療組患者年齡最小28歲，最大41歲，平均年齡(33.43±3.95)歲；對照組患者年齡最小27歲，最大43歲，平均年齡(32.80±4.36)歲，2組患者年齡分布比較(χ2=1.472，P=0.479>0.05)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 年齡分布情況比較

3.1.2 自然流產(chǎn)次數(shù)比較 治療組最多4次，平均次數(shù)(2.42±0.60)次；對照組最多4次，平均自然流產(chǎn)次數(shù)(2.58±0.76)次。2組患者自然流產(chǎn)次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.100，P=0.577>0.05)，具有可比性。

表2 自然流產(chǎn)次數(shù)比較(例)

3.1.3 再次妊娠后首次就診孕周比較 治療組再次妊娠后首次就診平均孕周(5.07±1.08)周，其中≤4周者8例，5～6周者20例，7～8周者2例；對照組再次妊娠后首次就診平均孕周(5.70±1.29)周，其中≤4周者5例，5～6周者17例，7～8周者8例。2組患者再次妊娠后首次就診孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.536，P=0.104>0.05)，具有可比性。

3.2 2組主要指標(biāo)比較

3.2.1 再次妊娠時病情分級比較 治療組中醫(yī)癥狀積分(14.20±2.87)，對照組中醫(yī)癥狀積分(15.70±4.01)，2組患者發(fā)現(xiàn)妊娠時病情程度比較(χ2=4.022，P=0.045<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 妊娠后首次就診孕周比較(例)

表4 再次妊娠時病情分級比較

3.2.2 妊娠結(jié)局比較 治療組30例患者中27例治愈，3例無效，總有效率90.00%。對照組30例患者中20例治愈，10例無效，總有效率66.67%。通過對治療組保胎至妊娠12周27例患者進行隨訪，其中15例患者電話隨訪成功，12例患者失訪。在隨訪成功的15例患者中，3例繼續(xù)妊娠，12例足月分娩，已分娩的12例新生兒中(男性7例，女性5例)，8例順產(chǎn)，4例剖腹產(chǎn)。通過對照組保胎至妊娠12周20例患者進行隨訪，其中5例電話隨訪成功，15例患者失訪。在隨訪成功的5例患者中，5例均足月分娩(男性1例，女性4例)，其中4例順產(chǎn)，1例剖腹產(chǎn)。2組的新生兒一般情況良好，均未發(fā)現(xiàn)先天性及新生兒疾病。2組治療后妊娠結(jié)局比較(χ2=4.812，P=0.028<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 治療后妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3.2.3 流產(chǎn)次數(shù)與妊娠結(jié)局關(guān)系比較 2組患者流產(chǎn)次數(shù)與妊娠結(jié)局關(guān)系比較，采用Fisher確切概率法(P=0.038<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表6 流產(chǎn)次數(shù)與妊娠結(jié)局關(guān)系的比較[例(%)]

3.2.4 妊娠后血清人絨毛促性腺激素(β-HCG)和孕酮(PRO)水平比較 妊娠6周、8周、10周，2組血清β-HCG比較(at=0.288，P=0.775 bt=0.858，P=0.398，ct=0.618，P=0.541，均P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。妊娠6周、8周、10周，2組血清孕酮比較(at=-0.391，P=0.698；bt=0.451，P=0.655，P>0.05，ct=-0.356，P=0.724，P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2.5 B超結(jié)果分析 觀察2組B超提示，妊娠囊大小與患者停經(jīng)天數(shù)是否符合，若妊娠囊大小與停經(jīng)天數(shù)不符甚至胎心消失，則提示胎停育。

3.2.6 失敗病例分析 治療組3例患者中，2例患者為生化妊娠，1例患者B超未見胎芽胎心。其中1例患者37歲年齡較大，1例患者因多次自然流產(chǎn)，再次妊娠后精神緊張，過度勞累。另1例患者妊娠后孕酮值下降，血HCG值上升緩慢，一般情況較差。因此，對于臨床復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療,心理疏導(dǎo)是十分重要的，應(yīng)根據(jù)患者的不同癥狀，采取不同的診治方法，這需要我們進一步的深入研究。

表7 妊娠后血清β-HCG和孕酮水平比較

4 討論

《景岳全書·婦人規(guī)》強調(diào)：“凡治墮胎者，必當(dāng)察此養(yǎng)胎之源而預(yù)培其損”。張景岳首次提出 “預(yù)培其損”理論在治墮胎病中的重要性，即若到懷孕之后再以保胎治法恐已不及。“預(yù)培其損”理論與《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出的“治未病”概念相呼應(yīng)，未病先防、既病防變。另外，在《景岳全書·婦人規(guī)·安胎》：“凡妊娠胎氣不安者，證本非一”，提出該病病因病證的復(fù)雜性，“預(yù)培其損”尤為重要，對后世乃至今日都有極其重要的理論意義。

在“預(yù)培其損”的理論基礎(chǔ)上，結(jié)合首都國醫(yī)名師蔡連香臨床經(jīng)驗，提出了治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的根本原則，重點在于“培補養(yǎng)胎之源，孕前干預(yù)”[4]，所以臨床對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進行診治時，在患者再次準(zhǔn)備懷孕前就應(yīng)該進行孕前中藥調(diào)理，達到治未病的目的，有效降低再次妊娠時胎停育流產(chǎn)的風(fēng)險，也可以提高妊娠后保胎的成功率[5]。

《素問·上古天真論篇》云：“(女子)二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。腎主先天生殖，為先天之本，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者由于先天稟賦不足、后天失養(yǎng)，或因房勞多產(chǎn)，或因年齡偏大，又因胎停育多次傷及腎，導(dǎo)致腎氣虧虛，封藏失職，沖任不固，胎失所系。《傅青主女科》曰：“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。脾胃為后天之本，水谷精微化生為氣血，婦人開始妊娠后，胚胎的發(fā)育要靠母體之血來滋養(yǎng)。如果婦人素體本就虛弱，或平素飲食勞倦傷及脾胃導(dǎo)致脾胃運化失司，氣血之源匱乏，從而導(dǎo)致胎失所養(yǎng)。因此，對于滑胎來說，其根源在于腎脾兩虛。

補腎助孕方藥物組成：菟絲子、太子參、龜甲、山藥、白術(shù)、白芍、陳皮、當(dāng)歸，功效補腎益精、健脾養(yǎng)血。方中菟絲子、太子參為君藥，菟絲子補腎益精、腎氣充盛則可養(yǎng)胎?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃酮類化合物是菟絲子成分中的主要化學(xué)成分之一[9]，其對下丘腦-垂體促性腺功能有顯著的增強作用，總黃酮通過下調(diào)母胎界面TNF-α誘導(dǎo)母-胎免疫耐受，達到調(diào)控Th1/Th2型細胞因子表達的作用[10]。另外，菟絲子還可通過自分泌增加胎盤表皮生長因子(HB-EGF)，提升胎盤增殖細胞核抗原(PCNA)在滋養(yǎng)細胞中的表達[11]。太子參補氣益血、健脾生津，現(xiàn)代藥理學(xué)研究太子參中的成分多糖可增強輔助性T細胞(Th)的功能，并相對抑制T細胞(TS)，最后調(diào)節(jié)細胞免疫功能的作用[12]。龜甲、山藥、白術(shù)、白芍共為臣藥，龜甲滋陰潛陽補腎精，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，陰虛大鼠給予口服龜甲水煎液，使下降的體液免疫和細胞免疫功能得到有效恢復(fù)。龜甲煎可明顯刺激子宮的興奮性，主要表現(xiàn)在對大鼠、家兔和人的離體子宮方面[13]。山藥健脾補腎，現(xiàn)代藥理學(xué)研究山藥多糖向小鼠灌胃可以增加外周血T淋巴細胞含量，淋巴細胞的轉(zhuǎn)化增強，提高垂體中卵泡剌激素含量，調(diào)整下丘腦-垂體-性腺軸功能[14]。白術(shù)益氣健脾，化生后天氣血以滋養(yǎng)先天之精，助腎氣以固攝胎元?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，白術(shù)可通過激活I(lǐng)L-6作用過的離體人子宮平滑肌細胞的鈣依賴性鉀通道，對于妊娠時的子宮平滑肌的膜電位和靜息狀態(tài)有維持作用，對安胎的治療展示出其優(yōu)勢[15]。白芍養(yǎng)血滋陰，成分中芍藥苷有明顯的解痙作用，可以降低小白鼠離體子宮平滑肌張力，抑制大鼠子宮平滑肌收縮；通過調(diào)節(jié)白芍總苷來調(diào)節(jié)對小鼠免疫的應(yīng)答，提高免疫功能[16]。陳皮、當(dāng)歸調(diào)和氣血為方中佐使藥，陳皮理氣寬中，靜中有動，以防滋陰過于滋膩之弊，當(dāng)歸養(yǎng)血補血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，二者均可抑制家兔及小白鼠離體腸管、離體子宮平滑肌[17-18]。

總之，本研究進一步客觀評價了補腎助孕法對于孕前調(diào)理的臨床療效，以驗證中藥孕前調(diào)理在防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的必要性，亦為臨床提供治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效實用的思路與方法。