張亮，柳舟，陳軍，劉亞男，季夢瑤，亢艦，李嬌

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 1.放射科；2.重癥醫(yī)學(xué)科；3.消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

結(jié)直腸癌是全球最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，分布具有明顯的地區(qū)差異，近年發(fā)病率隨著人類生活方式的變化而出現(xiàn)逐年遞增的趨勢[1]。全球每年新發(fā)患者接近120 萬，大約近69 萬患者死于結(jié)直腸癌，其發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，我國部分城市已躍居第一位，嚴(yán)重威脅人類身體健康及生命[2]。結(jié)直腸癌可通過內(nèi)鏡下治療、手術(shù)治療及放化療等多種方法治療，內(nèi)鏡下治療因創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、并發(fā)癥少且恢復(fù)較快，逐漸應(yīng)用于臨床實踐。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治療消化道早癌和癌前病變的有效手段，在日本和韓國廣泛運用，ESD 由于方法簡便、創(chuàng)傷較小且并發(fā)癥少，具有較好的發(fā)展前景[3]。

EMR 和ESD 技術(shù)日趨成熟，但ESD 手術(shù)時間長、穿孔率和二次手術(shù)率較高。因此，ESD 對結(jié)直腸癌的治療效果仍存在一定的爭議[4]。近年來，比較EMR和ESD 治療結(jié)直腸癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）較多，但樣本量不同，觀察結(jié)局指標(biāo)不盡一致，且大多為單中心研究，結(jié)論尚存在爭議。DE CEGLIE 等[5]研究表明，盡管ESD 完整切除率較高、復(fù)發(fā)率較低，但其手術(shù)過程相關(guān)的并發(fā)癥較多；FUCCIO 等[6]研究表明，在非亞洲國家，ESD 尚未達(dá)到可接受水平，R0 切除率仍較低。近年已發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)論尚存爭議，結(jié)局指標(biāo)較少、部分研究尚未納入且后期又開展了多個研究。因此，筆者重新全面搜集相關(guān)研究，在嚴(yán)格設(shè)計的基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)性評價和Meta 分析。本研究對公開發(fā)表的EMR 和ESD治療結(jié)直腸癌的RCT 進(jìn)行Meta 分析，分析兩種術(shù)式的利弊，希望能為ESD 臨床推廣和運用提供更堅實的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM 和 WangFang 數(shù)據(jù)庫，查找所有比較EMR 和ESD 治療結(jié)直腸癌療效的RCT，檢索時間均為從數(shù)據(jù)庫建庫至2018年12月16日。同時手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)不全或信息缺失的通過電話或電子郵件聯(lián)系通信作者獲取。

使用主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、結(jié)直腸癌/結(jié)直腸腫瘤；中文檢索策略使用檢索詞聯(lián)合檢索：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、結(jié)直腸癌或結(jié)直腸腫瘤，并通過邏輯連接符號和與或連接。英文檢索詞包括：Endoscopic Mucosal Resection/EMR、Endoscopic Submucosal Dissection/ESD、Colorectal cancer/Colorectal tumor/Colorectal carcinoma；英文檢索策略同樣使用檢索詞聯(lián)合檢索：“Endoscopic Mucosal Resection”O(jiān)R“EMR、Endoscopic Submucosal Dissection”O(jiān)R“ESD、Colorectal cancer”O(jiān)R“Colorectal tumor”O(jiān)R“Colorectal carcinoma”，同類檢索詞使用邏輯符號OR 連接，不同類檢索詞使用邏輯符號AND 連接。

由2 名評價員按照納入及排除的標(biāo)準(zhǔn)分別獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價研究的方法質(zhì)量學(xué)，如遇分歧則互相討論或通過第三方裁決。資料提取內(nèi)容包括：①研究的基本信息：包含論文標(biāo)題、作者、雜志名及發(fā)表時間（年、卷、期）等；②研究設(shè)計類型；③研究的一般情況：包括研究所在地、樣本例數(shù)、患者年齡、性別比例和腫瘤的直徑大小等；④結(jié)局指標(biāo)：包括手術(shù)時間、術(shù)中穿孔率、出血率、術(shù)后感染率、整塊切除率、組織治愈性切除率及復(fù)發(fā)率。缺乏數(shù)據(jù)資料的嘗試通過郵件與通信作者聯(lián)系來補充。使用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的JADAD 量表[7]評價RCT 的偏倚風(fēng)險，同時根據(jù)總分評定納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型RCT，無論是否使用盲法或者分配隱藏。

1.2.2 研究對象病理學(xué)診斷符合“中國結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)2017年版”的結(jié)直腸癌患者[8]。排除腸梗阻、嚴(yán)重心肺功能不全、精神異常、婦女妊娠或哺乳期、腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移的患者。

1.2.3 干預(yù)措施試驗組均采用ESD 術(shù)式，而對照組均采用EMR 術(shù)式。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)綜述及會議論文，無全文僅含摘要，反復(fù)發(fā)表，數(shù)據(jù)不全或無法獲取具體數(shù)據(jù)的論文。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

包括手術(shù)時間、出血率、術(shù)中穿孔率、術(shù)后感染率、整塊切除率、組織治愈性切除率和復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選用Cochrane 提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量若度量衡單位相同時，采用均數(shù)差（mean difference, MD）和95%CI 為其效應(yīng)分析的統(tǒng)計量；連續(xù)性變量若度量衡單位不同時，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference, SMD）和95%CI 為其效應(yīng)分析統(tǒng)計量；分類變量以比值比（odds rations，OR^）和95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗結(jié)合I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。若P ≥0.1 且I2＜50%，說明各研究之間無明顯異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析。反之，若P ＜0.1 且I2≥50%，說明各研究之間異質(zhì)性較大。首先分析異質(zhì)性的主要來源，對可能相關(guān)的臨床因素進(jìn)行亞組分析，如腫瘤直徑大小等，若研究結(jié)果無臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，若P ＜0.05，則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢索相關(guān)文獻(xiàn)414 篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要和/或全文，剔除重復(fù)發(fā)表、不合格和數(shù)據(jù)殘缺的論文，最終納入18 個RCT[9-26]。其中，EMR 組956 例，ESD組808 例，共1 764 例患者。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征見表1。納入研究的方法質(zhì)量學(xué)的評價結(jié)果見表2。

2.2 各結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚

納入研究的各結(jié)局指標(biāo)采用Revman 5.3 軟件制作的漏斗圖檢測，若各研究基本對稱，則表明該結(jié)局指標(biāo)不存在發(fā)表偏倚；若各研究不對稱，則表明該結(jié)局指標(biāo)可能存在一定的發(fā)表偏倚。手術(shù)時間及組織治愈性切除率存在偏倚，其他結(jié)局指標(biāo)無偏倚，各研究發(fā)表偏倚的漏斗圖見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of the literatures screening

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間共納入 16 個研究[9-11，13-20，22-26]（n =1 552）。隨機效應(yīng)模型顯示，手術(shù)時間方面，EMR 組和ESD 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD= -25.53，95%CI：-33.37 ～ -17.69，P =0.000），ESD 手術(shù)時間相對更長。見圖3。

2.3.2 出血率共納入17 個研究[9-23，25-26]（n =1 687）。固定效應(yīng)模型顯示，兩組出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.67，95%CI：0.43 ～ 1.05，P =0.080）。見圖 4。

2.3.3 術(shù)中穿孔率共納入14個研究[9-13，16-23，25]（n =1 481）。固定效應(yīng)模型顯示，術(shù)中穿孔率方面，EMR 組與ESD 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.22，95%CI：0.10 ～ 0.47，P =0.000），ESD 術(shù)中穿孔率高。見圖5。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristic of the included studies

表2 納入的文獻(xiàn)Jadad 評分Table 2 Jadad scoring of the included studies

圖2 各納入研究結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖Fig. 2 Funnel chart of all included outcome indicators

圖3 兩組手術(shù)時間比較的森林圖Fig.3 Forest chart of comparison of the operation time between the two groups

圖4 兩組出血率比較的森林圖Fig.4 Forest chart of comparison of the bleeding rates between the two groups

2.3.4 術(shù)后感染率共納入4個研究[22，23，25-26]（n =409）。固定效應(yīng)模型顯示，術(shù)后感染率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.57，95%CI：0.22 ～ 1.49，P =0.250）。見圖 6。

2.3.5 內(nèi)鏡下整塊切除率共納入17 個研究[9-20，22-26]（n =1 636）。隨機效應(yīng)模型顯示，內(nèi)鏡下完整切除率方面，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR^=0.16，95%CI：0.09 ～ 0.27，P =0.000），ESD 整塊切除率高。見圖 7。

2.3.6 組織治愈性切除率共納入 6 個研究[9-10，17，19-20，23]（n =472）。隨機效應(yīng)模型顯示，組織治愈性切除率方面，EMR 組與ESD 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR^=0.32，95%CI：0.11 ～ 0.90，P =0.030），ESD 組織治愈性切除率高。見圖8。

圖5 兩組術(shù)中穿孔率比較的森林圖Fig.5 Forest chart of comparison of the intraoperative perforation rate between the two groups

圖6 兩組術(shù)后感染率比較的森林圖Fig.6 Forest chart of comparison of the postoperative infection rate between the two groups

圖7 兩組整塊切除率比較的森林圖Fig.7 Forest chart of comparison of the complete resection rate between the two groups

2.3.7 復(fù)發(fā)率共納入 13 個研究[9-13，16，18，21-26]（n =1 468）。固定效應(yīng)模型顯示，復(fù)發(fā)率EMR 組與ESD組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR^=6.15，95%CI：3.42 ～11.06，P =0.000），ESD 復(fù)發(fā)率低。見圖 9。

圖8 兩組組織治愈性切除率比較的森林圖Fig.8 Forest chart of comparison of the tissues curative rate between the two groups

圖9 兩組復(fù)發(fā)率比較的森林圖Fig.9 Forest chart of comparison of the recurrence rate between the two groups

3 討論

本研究顯示，ESD 治療結(jié)直腸癌安全性方面優(yōu)于EMR，與近年發(fā)表的相關(guān)研究[27]結(jié)果一致。ESD 是在EMR 的基礎(chǔ)上，使用內(nèi)鏡下專用高頻電刀（鉤刀、IT刀和TT 刀等）及其相關(guān)的輔助設(shè)備，對消化系統(tǒng)早癌和癌前病變進(jìn)行相應(yīng)切割及剝離的新技術(shù)[28]。ESD和EMR 治療上消化道疾病在我國起步較早，自2007年開始，ESD 和EMR 就用于下消化道疾病的診療[29]。2009年國內(nèi)第一本ESD 專著[30]面世，為ESD 國內(nèi)推廣奠定了堅實的基礎(chǔ)。

近年來，隨著外科微創(chuàng)理念的提出，內(nèi)鏡下治療手術(shù)發(fā)展迅猛。ESD 較EMR 適應(yīng)證更廣泛，適合直徑較高且浸潤較深的病變，不僅整塊切除率較高，還能明顯降低病灶的殘留率及再次復(fù)發(fā)率，從而達(dá)到早期根治性切除病變的目的[31]。ESD 腫瘤剝離過程中難度系數(shù)較高，其基本步驟主要為標(biāo)記、抬高、切緣、剝離和處理創(chuàng)面等5 步，手術(shù)耗時長，可通過反復(fù)培訓(xùn)來提高術(shù)者的熟練程度，逐漸縮短手術(shù)時間。ESD出血可通過反復(fù)術(shù)中黏膜下注射來有效預(yù)防術(shù)中出血，小血管破裂出血可電凝止血，大血管破裂出血可灼燒或內(nèi)鏡下放置鈦夾止血[32]。內(nèi)鏡下止血技術(shù)的提升及操作者技能的提升，可大大減少ESD 術(shù)中出血。由于操作解剖層次較深、范圍較大，導(dǎo)致ESD 較EMR 穿孔率更高。預(yù)防性使用抗生素可大大減少內(nèi)鏡治療后感染的風(fēng)險。治療胃腸道腫瘤，ESD 較EMR綜合表現(xiàn)更好，整體切除率和治愈率高以及局部復(fù)發(fā)率低，但手術(shù)過程更加耗時，且存在較高比例的出血和穿孔等并發(fā)癥[33]。ESD 治療療效更優(yōu)，但缺點在于穿孔、出血和感染等并發(fā)癥發(fā)生率較高。鑒于目前的報道，ESD 適用于大多數(shù)的結(jié)直腸病變，尤其是病變直徑大于2.0 cm 的結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌前病變，但術(shù)前需通過放大內(nèi)鏡和抬舉征的結(jié)果來評估是否可行內(nèi)鏡下切除[34-35]。歐洲內(nèi)鏡中心報道也指出，ESD 可提供高R0 切除率，且復(fù)發(fā)率低，對有黏膜下浸潤性腫瘤（submucosal invasive cancer，SMIC）風(fēng)險的疾病建議行ESD 治療[36]。有研究[37]表明，標(biāo)準(zhǔn)ESD（standard endoscopic submucosal dissection，S-ESD）是結(jié)直腸癌患者最經(jīng)濟的策略，通過每1 000 例病例可預(yù)防19 次額外手術(shù)，也證明了S-ESD 比大面積的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（wild-field endoscopic mucosal，WF-EMR）更加有效；高風(fēng)險的結(jié)直腸病變中，ESD 較WF-EMR 具有更高的經(jīng)濟-成本利益。隨著新器械設(shè)備的研發(fā)及ESD 技術(shù)的推廣，未來ESD 輔助聯(lián)合相關(guān)新設(shè)備后，出血、穿孔及感染率會逐漸降低，且內(nèi)鏡下修補穿孔的成功率將會大幅提升[38]。

本研究的局限性：①多數(shù)RCT 尚未描述具體的隨機方法；②納入研究的結(jié)局指標(biāo)不同，部分指標(biāo)（如感染率及組織治愈性切除率等）相關(guān)的研究較少；③因手術(shù)治療的特殊性，無法使用分配隱藏和盲法，可能存在偏倚；④術(shù)者臨床實踐經(jīng)驗和操作的熟練程度、患者配合度、手術(shù)持續(xù)的時間和是否合并其他系統(tǒng)疾病等多種因素均會在較大程度上影響結(jié)局指標(biāo)，從而影響最終結(jié)論的可靠性；⑤檢索文種僅限于中文和英文，存在其他語言偏倚。今后相關(guān)研究應(yīng)擴大樣本量，關(guān)注患者術(shù)后殘留率、近遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量，實現(xiàn)提高手術(shù)療效和提升生活質(zhì)量的完美結(jié)合。

綜上所述，ESD 較EMR 在整塊切除率、組織治愈性切除率和復(fù)發(fā)率方面均存在明顯的優(yōu)勢，且ESD出血和感染風(fēng)險與EMR 相當(dāng)。但ESD 穿孔率較EMR高且手術(shù)時間較長，可設(shè)計更多的新輔助設(shè)備來減少風(fēng)險，并通過不斷地實踐來提高術(shù)者內(nèi)鏡操作的熟練度，從而縮短手術(shù)時間、降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。