汪翰英，李楊，余超，肖君，韓樹堂

[南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院） 消化病診療暨內(nèi)鏡中心，江蘇 南京 210000]

截至2014年，我國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)已占到了全球的22%[1]，其中消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病人數(shù)占惡性腫瘤總?cè)藬?shù)的一半以上[2]，為患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。癌癥的預(yù)后與分期密切相關(guān)，早期胃癌經(jīng)內(nèi)鏡下治療，5年生存率超過(guò)90%[3]。因此，癌癥的早期診治顯得尤為重要。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展為消化道癌癥的篩查提供了強(qiáng)有力的技術(shù)手段，各種新型內(nèi)鏡系統(tǒng)的不斷發(fā)展，也為內(nèi)鏡醫(yī)師提供了更多更清晰、更全面、更精細(xì)的圖像，促進(jìn)了消化道黏膜病變的診斷不斷發(fā)展。藍(lán)激光內(nèi)鏡系統(tǒng)（blue laser imaging endoscopy system，BLI）是由日本富士公司研發(fā)的新型增強(qiáng)內(nèi)鏡系統(tǒng)，其最早于2011年在日本得到應(yīng)用[4]。相對(duì)于以窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging，NBI）為代表的第一代增強(qiáng)內(nèi)鏡（image enhanced endoscopy，IEE）系統(tǒng)，BLI 具有更亮、更遠(yuǎn)的視野，觀察消化道黏膜時(shí)既有細(xì)微結(jié)構(gòu)又有微血管的清晰明亮圖像，逐漸成為消化道病變?cè)\斷的重要手段之一[5]。國(guó)內(nèi)外支持應(yīng)用BLI 診斷早期消化道腫瘤的報(bào)道較多，但仍然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，旨在探討B(tài)LI 對(duì)消化道病變良惡性鑒別診斷的價(jià)值，從而為BLI 的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

選擇 Pubmed/Medline、EMBASE、Web of Science、Cochrane、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間為2010年1月1日-2018年10月1日。中文檢索時(shí)以“藍(lán)激光內(nèi)鏡”“藍(lán)激光放大內(nèi)鏡”“BLI”作為主題詞和自由詞（#1），以“消化道”“結(jié)直腸”“胃”“食管”為主題詞或自由詞（#2）；中文檢索策略為“#1 and #2”。英文檢索時(shí)以“BLI”“Blue Laser Imaging”為主題詞或自由詞（#1），以“Colorectal”“Esophageal”“Gastric”主題詞或自由詞（#2）；檢索策略為“#1 and #2”。均對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane 手冊(cè)關(guān)于診斷性試驗(yàn)研究納入標(biāo)準(zhǔn)的要求，制定相關(guān)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①語(yǔ)言限定為中文和英文；②回顧性或前瞻性研究；③明確提出采用BLI 對(duì)消化道黏膜病變進(jìn)行良惡性診斷；④所有納入研究的病變最終診斷以術(shù)后病理作為金標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)中能夠直接或間接獲得四格表數(shù)據(jù)，即真陽(yáng)性數(shù)（true positive，TP）、假陽(yáng)性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、真陰性數(shù)（true negative，TN）及假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）；⑥采用以下評(píng)估和診斷標(biāo)準(zhǔn)：食管病變采用日本食管協(xié)會(huì)（Japan Esophagus Society，JES）的AB 分型來(lái)判定上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（intraepillary capillary，IPCL）的形態(tài)分型[6]，定義 Type B（B1、B2、B3）為癌性病變；胃黏膜病變采用血管聯(lián)合表面結(jié)構(gòu)（vascular and surface pattern，VS）分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，定義VS 結(jié)構(gòu)不規(guī)則/消失同時(shí)存在分界線（demarcation line，DL）為內(nèi)鏡下癌性病變；結(jié)直腸病變采用廣島分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義Type C 為癌性病變；病理組織學(xué)類型診斷標(biāo)準(zhǔn)采用維也納修訂分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，并結(jié)合共識(shí)和指南[4，10]，將高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變劃入癌性病變的范疇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、摘要、個(gè)案報(bào)道和評(píng)述類文獻(xiàn)等非前瞻性或回顧性對(duì)照研究；②數(shù)據(jù)不全，且在研究結(jié)束前無(wú)法直接或間接獲得四格表數(shù)據(jù)；③不符合前述相關(guān)評(píng)估和診斷標(biāo)準(zhǔn)；④數(shù)據(jù)屬于重復(fù)發(fā)表。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

通過(guò)提前制定的數(shù)據(jù)提取表格提取以下數(shù)據(jù)：①一般情況，如文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、發(fā)表時(shí)間、期刊名稱、文獻(xiàn)摘要和國(guó)家等；②研究相關(guān)數(shù)據(jù)，包括研究對(duì)象的一般信息、設(shè)備、例數(shù)、診斷者TP、FP、FN 和TN等資料。然后運(yùn)用Cochrane 手冊(cè)推薦的方法，即診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程均由2 位研究者獨(dú)立完成，數(shù)據(jù)提取的評(píng)價(jià)結(jié)束后進(jìn)行交叉對(duì)比，對(duì)存在爭(zhēng)議的部分進(jìn)行討論或引入第3 位研究者進(jìn)行評(píng)判解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Meta-DiSc 1.4、Review Manager 5.3 和 Stata 15軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和繪圖。采用Q檢驗(yàn)來(lái)判斷研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性，若I2＞50%或P＜0.1 則判定研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)研究存在異質(zhì)性時(shí)，采用回歸和亞組分析等方法分析異質(zhì)性來(lái)源。若未能尋找到具體的異質(zhì)性來(lái)源，則剔除異質(zhì)性明顯的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，同時(shí)繪制漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)90 篇。其中，中文文獻(xiàn)7 篇，英文文獻(xiàn)83 篇，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)共7 篇[11-17]。其中，中文文獻(xiàn)2 篇，英文文獻(xiàn)5篇。文獻(xiàn)篩選過(guò)程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入7 篇文獻(xiàn)[11-17]，共包含2 670 處病變，對(duì)各個(gè)文獻(xiàn)的研究者、發(fā)表年份、國(guó)家、例數(shù)、部位、診斷者及四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。通過(guò)QUADAS-2 評(píng)分量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)Review Manager 5.3 軟件對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta 分析結(jié)果

用Meta-DiSc 1.4 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，敏感度存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=79.8%），計(jì)算合并敏感度為91%（95%CI：88%～92%）；特異度存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=92.9%），計(jì)算合并特異度為89%（95%CI：88%～91%）；陽(yáng)性似然比存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=92.2%），計(jì)算合并陽(yáng)性似然比為8.46（95%CI：5.06 ～14.15）；陰性似然比存在異質(zhì)性（P=0.003，I2=69.3%），計(jì)算合并陰性似然比為0.11（95%CI：0.07 ～0.18）；診斷比值比存在異質(zhì)性（P=0.003，I2=69.6%），計(jì)算合并診斷比值比為80.53（95%CI：41.51 ～156.24）。繪制綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic curve，SROC）曲線，曲線下面積（area under curve，AUC）為95.88%（95%CI：93.18%～98.58%）。見圖3 ～8。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the selected studies

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig.2 Qualities assessment of selected studies

2.4 異質(zhì)性來(lái)源和發(fā)表偏倚分析

通過(guò)觀察SORC 曲線，曲線不呈“肩臂狀”，Spearman 檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)為 0.036（P =0.939＞0.05），提示本研究無(wú)閾值效應(yīng)來(lái)源的異質(zhì)性。為了進(jìn)一步探究研究異質(zhì)性的來(lái)源，筆者根據(jù)各研究的不同特點(diǎn)進(jìn)行了Meta 回歸和亞組分析。通過(guò)計(jì)算相對(duì)診斷比值比（relative diagnostic odds ratios，RDOR^）進(jìn)行回歸分析，結(jié)果提示，國(guó)家的不同可能是異質(zhì)性的來(lái)源，計(jì)算（95%CI：0.30 ～ 42.89）。見圖 9。亞組分析結(jié)果所示，合并敏感度及合并診斷比值比異質(zhì)性較前下降明顯。見表2。同時(shí)，使用Stata 15 軟件進(jìn)行Deek’s 檢測(cè)方法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，不對(duì)稱檢驗(yàn)結(jié)果顯示P =0.05＞0.01，說(shuō)明不存在顯著的發(fā)表偏倚。見圖10。

圖3 敏感度森林圖Fig.3 Forest chart of sensitivity

圖4 特異度森林圖Fig.4 Forest chart of specificity

圖5 陽(yáng)性似然比森林圖Fig.5 Forest chart of positive likelihood ratio

圖6 陰性似然比森林圖Fig.6 Forest chart of negative likelihood ratio

圖7 診斷比值比森林圖Fig.7 Forest chart of diagnostic odds ratio

圖8 SROC 曲線Fig.8 Summary receiver operating characteristic curve

2.5 敏感性分析

將納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除，對(duì)剩余文獻(xiàn)的敏感度和特異度等指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)合并敏感度和特異度等相關(guān)指標(biāo)變化較小，提示被納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好。

圖9 Meta 回歸分析Fig.9 Meta regression analysis

表2 亞組分析結(jié)果Table 2 The results of the subgroup analysis

圖10 發(fā)表偏倚分析Fig.10 Publication bias analysis

3 討論

自19 世紀(jì)第一臺(tái)內(nèi)鏡應(yīng)用以來(lái)，消化內(nèi)鏡經(jīng)歷了從硬式內(nèi)鏡、軟式內(nèi)鏡、纖維內(nèi)鏡到電子內(nèi)鏡的不斷突破和發(fā)展，尤其是光源、光控制技術(shù)及圖像處理技術(shù)的發(fā)展，為內(nèi)鏡醫(yī)生提供了更多、更清晰、更多樣化的圖像，為內(nèi)鏡下診治提供了越來(lái)越多的重要依據(jù)。第一代IEE 系統(tǒng)就是在光控制技術(shù)等多種領(lǐng)域突破后形成的新型電子內(nèi)鏡系統(tǒng)，其包括NBI、智能電子分光技術(shù)[18]等多種內(nèi)鏡系統(tǒng)。相對(duì)于傳統(tǒng)內(nèi)鏡，第一代IEE 可以實(shí)現(xiàn)在不需噴灑染色劑的情況下，通過(guò)計(jì)算機(jī)成像技術(shù)對(duì)病變進(jìn)行電子染色，為內(nèi)鏡醫(yī)生提供了更清晰的消化道黏膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)和血管形態(tài)的圖像，對(duì)消化道病變的診斷，尤其是消化系統(tǒng)早期癌癥的診斷起到了重要作用。目前，以NBI 為代表的第一代IEE 在臨床中已得到普遍應(yīng)用。

第二代IEE 是在第一代IEE 的基礎(chǔ)之上發(fā)展而來(lái)的新一代內(nèi)鏡系統(tǒng)，相較于第一代IEE 具有更亮、更高的分辨率，BLI 就是其中的代表之一。BLI 采用了450 nm 的“白光觀察用激光”和波長(zhǎng)410 nm 的“窄帶光觀察用激光”作為光源，不僅可以呈現(xiàn)自然色彩下的病灶圖像[19]，還可以通過(guò)色彩對(duì)比，增強(qiáng)黏膜表層的觀察力，對(duì)黏膜外部結(jié)構(gòu)、黏膜深層血管和結(jié)構(gòu)形態(tài)、黏膜表面的微血管和微結(jié)構(gòu)的觀察都能夠獲得質(zhì)量較佳的圖像[20-21]。在胃腸道早期癌性病變的診斷中，BLI 具有與NBI 相似甚至更優(yōu)的診斷能力[22]。結(jié)合放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME），BLI 能夠更加清晰地顯示早期胃癌的隱窩結(jié)構(gòu)[23]和不規(guī)則的黏膜微結(jié)構(gòu)[24]，對(duì)于消化系統(tǒng)早期癌性病變具有良好的診斷價(jià)值[25]。

由于BLI 的發(fā)展時(shí)間尚短，目前有關(guān)BLI 結(jié)合ME 在消化系統(tǒng)良惡性病變?cè)\斷中的作用尚缺乏足夠的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究。本文通過(guò)國(guó)內(nèi)外多個(gè)重要數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索，納入7 篇符合相關(guān)要求的文獻(xiàn)，共2 670 處病變。本研究結(jié)果顯示，合并敏感度為91%，合并特異度為89%，AUC 為95.88%（95%CI：93.18%～98.58%），說(shuō)明BLI 對(duì)于消化道良惡性病變的診斷準(zhǔn)確性較高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值；但通過(guò)異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，各研究之間存在較大的異質(zhì)性；回歸分析提示，不同國(guó)家可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因；亞組分析提示，不同國(guó)家、研究部位及樣本量對(duì)于BLI 的診斷準(zhǔn)確性并未產(chǎn)生較大影響，合并敏感度及合并診斷比值比異質(zhì)性較前下降明顯；敏感性分析亦提示，Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定；發(fā)表偏倚分析提示，本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，可以認(rèn)為，本Meta 分析結(jié)果可信度較高。通過(guò)對(duì)本研究的臨床背景、方法學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行回顧性分析，本研究仍存在一定的不足，本研究納入了全消化道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，但納入研究數(shù)量較少，僅檢索了中文、英文兩種語(yǔ)言文獻(xiàn)，國(guó)家僅涉及中國(guó)、日本兩個(gè)國(guó)家，可能存在不同程度的偏倚。同時(shí)，由于胃腸道病變的內(nèi)鏡評(píng)估分型標(biāo)準(zhǔn)多種多樣，并且還在不斷地發(fā)展和完善當(dāng)中，本研究結(jié)合現(xiàn)有的文獻(xiàn)情況，對(duì)納入文獻(xiàn)的分型標(biāo)準(zhǔn)做了統(tǒng)一要求，對(duì)于同一部位病變不同分型標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)用沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)探討，沒(méi)有明確同一病變部位不同分型標(biāo)準(zhǔn)在NBI 與BLI 的運(yùn)用中是否一致。

綜上所述，BLI 對(duì)于消化道良惡性病變?cè)\斷具有較高的臨床價(jià)值，臨床應(yīng)用前景廣闊，但仍需要更多規(guī)范化的研究來(lái)提高本研究的質(zhì)量等級(jí)，從而進(jìn)一步提升臨床可信度。