尚凱茜，夏宗敬&，羅朝志，張勇群，李庭玉，葉曉莉

[1.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院(四川大學華西醫(yī)院西藏成辦分院)麻醉科，成都 四川 610041；2.四川大學華西醫(yī)院麻醉科，成都 四川 610041；3.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院(四川大學華西醫(yī)院西藏成辦分院)分子醫(yī)學實驗室，成都 四川 610041]

處于高原脫適應期(Plateau de-adaptation)的人群主要有呼吸循環(huán)系統(tǒng)的改變，心動過緩和血壓波動是其顯著表現(xiàn)，尤以到平原后兩周內(nèi)癥狀最明顯[1]。右美托咪定(dexmedetomidine)是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，作為輔助藥用于全身麻醉同時具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、無呼吸抑制、保護腦組織和減少術后譫妄等優(yōu)勢[2，3]，但右美托咪定最大的副反應是對血流動力學的影響，表現(xiàn)為心動過緩和低血壓[4]，現(xiàn)有研究已證實右美托咪定具有良好的安全性，但選取對象均為平原人群[5，6]。目前國內(nèi)外尚無任何右美托咪定用于高原脫適應期的應用研究。本研究擬評估右美托咪定用于高原脫適應期藏族患者全身麻醉時對血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究采用前瞻、盲法、隨機、安慰劑平行對照法，病例來自四川大學華西醫(yī)院西藏成辦分院(位于平原)于2017年11月～2019年2月?lián)衿谌樾懈共渴中g且手術時間為2 h以上者。試驗得到醫(yī)院倫理委員會批準(審批編號：2017科研第50號)，并獲得病人及家屬的知情同意。納入標準：①世居西藏高原地區(qū)(三代以上，居住海拔≥3000m)的藏族患者，入平原時間≤2周，此次入平原前未離開原居地；②年齡18～65周歲；③ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：①嚴重肝腎功能不全，肝功能child分級為C級和/或肌酐清除率<30 mL/min；②房室傳導阻滯；③高血壓病2級及以上；④術前血紅蛋白(HGB)≤70 g/L和/或≥180 g/L；⑤異常麻醉手術史(既往存在麻醉藥物過敏、惡性高熱、困難氣道等)；⑥精神病史；⑦妊娠期婦女。納入病例由第一組研究人員采用隨機數(shù)字表法隨機分為兩組：右美托咪定組(D)和生理鹽水組(C)。D組：用右美托咪定200 μg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號171102bp，2mL 200μg)與0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號B17120906，500mL 4.5g)48 mL配置(50mL，4μg/mL)；C組：0.9%氯化鈉注射液50 mL。藥物由第一組研究人員配置并統(tǒng)一標簽，觀察記錄及執(zhí)行麻醉管理的第二組研究人員與患者不知情，術后隨訪的第三組研究人員對分組情況及術中情況不知情。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉方法

D、C組患者均無術前用藥。入手術室后行橈動脈穿刺置管監(jiān)測動脈血壓，安置腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)儀監(jiān)測麻醉深度、肌松監(jiān)測儀監(jiān)測肌松。記錄入室泵藥前(T0)基礎生命體征：HR、SBP、DBP、SpO2、RR和BIS。麻醉誘導前靜脈泵注負荷劑量右美托咪定1 μg/kg(D組)及等容量生理鹽水(C組)，記錄泵注10 min后(T1)生命體征和BIS。全麻誘導：泵注丙泊酚[20mg/(kg·h)。四川國瑞藥業(yè)有限責任公司，批號1711293，20mL0.2g]，當BIS降至60時給予舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號1170306，1mL 50μg，0.5μg/kg)、順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號171108AK，10mg，0.2mg/kg)，當BIS降至40～55時停止泵入丙泊酚，肌松起效后行氣管插管，記錄插管前(T2)生命體征和BIS，插管成功后接麻醉機行機控通氣(容量控制)，記錄插管后(T3)生命體征。術中單憑吸入七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號17112131，120mL)維持MAC 于0.8～1.3，吸入麻醉深度達到1.3 MAC后5 min血壓仍高于基礎值的20%時，靜脈注射舒芬太尼(0.1μg/kg)1次，必要時重復1次，仍無效時靜脈注射尼卡地平(安斯泰來制藥有限公司，批號S007Y01，2mL 2mg，0.2mg/次)；術中根據(jù)肌松監(jiān)測結果追加順式阿曲庫銨維持肌松，手術結束前30 min停止給予肌松藥物，手術結束時停止七氟烷吸入。麻醉誘導及維持過程中D組泵注右美托咪定0.3 μg/(kg·h)，C組泵注同等劑量生理鹽水，手術結束前30 min停止。記錄手術切皮(T4)、拔管前(T5)及拔管后1 min(T6)生命體征。HR<45次/min時靜脈注射阿托品(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號51707111，1mL 0.5mg，0.5mg/次)，HR>100次/min時靜注艾司洛爾(齊魯制藥有限公司，批號7G0202C0，10mL 0.1g，0.02mg/次)；SBP<80 mmHg時靜注麻黃堿(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號170401-2，1mL 30mg，6mg/次)。以上藥物必要時追加一次。術后統(tǒng)一采用靜脈鎮(zhèn)痛泵自控鎮(zhèn)痛(Visual Analogue Scale/Score，VAS；3分以下)。

1.2.2 主要觀察指標

比較D、C組患者顯著心動過緩(HR<45次/min)與低血壓(SBP<80mmHg)的發(fā)生率；比較上述各時間點心率、血壓的變化。比較拔管時間(自停止吸入七氟烷到拔出氣管導管時間，拔管標準：自主呼吸時潮氣量>7mL/kg，呼氣末二氧化碳分壓<50mmHg)、清醒時間(自停止吸入七氟烷到呼喚病人姓名可睜眼)及術中不良事件。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般情況比較

共納入病例100例，兩組各50例，其中C組1例患者因術中大出血死亡退出研究，1例患者因嚴重心動過緩(HR<40次/min)退出研究；D組3例患者因嚴重心動過緩退出研究。最終C組完成有效病例48例，D組47例。其中C組男性23例，女性25例；D組男性24例，女性23例，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.094、P=0.759)。C組ASA分級Ⅰ級14例，Ⅱ級34例；D組ASA分級Ⅰ級13例，Ⅱ級34例，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.027、P=0.871)。術前心電圖C組竇性心動過緩26例；D組28例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(54.17% VS 59.57%，χ2=0.283、P=0.595)。詳細數(shù)據(jù)見表1。

Table 1 General information of both

2.2 血流動力學比較

D組顯著心動過緩及低血壓發(fā)生率均較C組高(P<0.05)。詳細數(shù)據(jù)見表2。

表2顯著心動過緩與低血壓發(fā)生率

Table 2 Incidence of Significant bradycardia and hypotension

兩組病例入室(T0)生命體征及BIS比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，負荷劑量泵注后(T1)D組BIS、HR、SBP、DBP、RR均低于C組(P<0.05)，SPO2無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。插管前后(T2、T3)D組HR、BP均低于C組(P<0.05)；手術切皮(T4)D組HR低于C組(P<0.05)，BP無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；拔管前后(T5、T6)兩組HR、BP比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

Table 3 Vital signs and BIS of both groups before and after loading

2.3 其他情況比較

兩組麻醉時間、手術時間、出血量、輸液量和尿量比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，拔管時間和清醒時間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表4)。均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥與不良反應，24 h肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

Table 4 Intraoperative conditions， recovery time and extubation

3 討論

機體在高海拔缺氧環(huán)境下通過神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌等多途徑對心血管系統(tǒng)進行調(diào)控[7]，為保證有效氧供與心輸出量以升高血壓、升高肺動脈壓、增多紅細胞等方式代償[8]。世居高原者初入平原機體在高原建立的上述平衡受到?jīng)_擊和破壞，由此產(chǎn)生一系列生理反應與臨床表現(xiàn)稱高原脫適應，心血管系統(tǒng)受影響較大，表現(xiàn)為心率顯著下降、心室射血時間延長、心輸出量增加等，其中竇性心動過緩可達59.4%以上，而這一改變在入平原兩周內(nèi)最明顯[9，10]。近年來右美托咪定的更多優(yōu)勢逐漸被研究發(fā)現(xiàn)，包括作為圍術期多模式鎮(zhèn)痛的一部分減少阿片類藥物的用量[11，12]，減少炎癥介質和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)起腦保護作用等[13，14]。但其外周血管收縮和交感神經(jīng)特性引起的血流動力學效應可能對心率顯著下降的高原脫適應期藏族患者產(chǎn)生循環(huán)影響。

本研究機構常年接收到內(nèi)地就醫(yī)的高原藏族患者，由于客觀原因大多數(shù)患者就醫(yī)時間短，尚未度過高原脫適應期即接受手術，本研究納入的正是入平原時間≤2周的世居藏族患者。最終納入的95例病例術前心電圖對比無差異，平均心率小于60次/分(57.91±7 vs 58.02±7)，D組竇性心動過緩占59.57%，C組竇性心動過緩占54.17%，與以往的調(diào)查結果類似[10]。

本研究結果表明，研究組在用藥后、插管前后、手術切皮時心率明顯低于對照組，研究組的血壓在用藥前后和插管前后也顯著低于對照組，右美托咪定降低了插管和手術切皮創(chuàng)傷中的應激反應，與其他研究結果一致[15-17]。試驗組使用右美托咪定后顯著心動過緩的發(fā)生率明顯高于對照組。有研究報告稱一般人群使用右美托咪定有高達42%的心動過緩發(fā)生率[4]，Klinger等在一項15 656例非心臟手術的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定的患者比其他患者接受更多的去氧腎上腺素或阿托品(23% vs 15%，P<0.0001)[18]。但高原脫適應期的人群基礎心率有高達50%以上者心動過緩，因此本研究比較的是用藥后顯著心動過緩(HR≤45次/min)的發(fā)生率，結果是使用右美托咪定后顯著心動過緩發(fā)生率達到21.3%，雖未導致血流動力學紊亂，但需要嚴密監(jiān)護并及時使用小劑量阿托品處理。表明右美托咪定用于基礎心率較低的高原人群確實增加了顯著心動過緩的發(fā)生率，雖然使用小劑量的藥物能逆轉，但應慎用于初到平原的高原脫適應期的患者，使用時更應注意基礎心率，使用過程中嚴密監(jiān)測心電圖，及時使用提升心率的藥物，以防出現(xiàn)極度心動過緩或誘發(fā)傳導阻滯危及生命。

本研究右美托咪定組低血壓的發(fā)生率高于對照組，經(jīng)麻黃堿治療后糾正。值得注意的是，世居高原人群由于長期缺氧導致血管彈性降低，對血壓的調(diào)控性更差，同時缺氧導致血液粘稠度增高，若長時間低血壓或血壓波動過大可致術中更易出現(xiàn)心腦血管意外[19]。因此高原脫適應期的患者在使用右美托咪定時應嚴密、動態(tài)監(jiān)測血流動力學變化，禁忌快速給藥，常規(guī)備齊調(diào)節(jié)血壓的藥物，縮短低血壓時間。

與對照組比較，右美托咪定組使用負荷劑量后BIS明顯下降，鎮(zhèn)靜程度加深，右美托咪定用于高原脫適應期的藏族患者同樣具有較強的輔助作用。同時，不會延長拔管時間和清醒時間，亦不會影響術后肝腎功能，與一般人群的研究結果相似[4，20]。

本研究基于高原脫適應期人群的特殊生理特征及右美托咪定的藥理特點，是目前已知的全球首個聚焦右美托咪定用于高原脫適應期的臨床研究。但本研究為單中心研究，缺乏同條件下平原患者病例的對照研究，存在一定局限性，但對處于高原脫適應期的藏族患者全麻期間使用右美托咪定的用藥安全仍具指導意義。較少接收高原患者的平原醫(yī)院可能對高原脫適應期間的生理變化及麻醉用藥缺乏經(jīng)驗，本研究或許會提供一點指導意見，期待更多高原脫適應期的臨床研究來完善這一研究。

綜上所述，右美托咪定輔助用于高原脫適應期藏族患者全身麻醉時會增加顯著心動過緩和低血壓的發(fā)生率，雖然使用小劑量提升心率和血壓的藥物后可逆，但右美托咪定仍應慎用于高原脫適應期的藏族患者。