吉維忠吳世政

(青海大學高原醫(yī)學研究中心；青海省人民醫(yī)院)

高原環(huán)境以低氧為最顯著特征，低氧環(huán)境對人體生理功能有著復雜的影響。近年來，急、慢性低氧暴露對腦健康的影響問題得到學界廣泛關注。許多人認為高原低氧環(huán)境對腦認知功能的影響不存在特殊性。又有人認為，它已發(fā)展為一個獨立的學科分支，由此引發(fā)出不同的觀點和認識。本文就有關問題綜述如下。

1 認知功能與低氧環(huán)境

認知功能包括記憶力、語言能力、注意力、執(zhí)行力、空間定向力、思維能力以及行為、情感等多個方面。腦的認知功能目前已經成為前沿熱點研究領域。其中，學習和記憶、感覺和行為、注意和判斷已經成為認知科學最集中的研究內容，代表了思維的產生、處理、執(zhí)行的基本過程。認知功能的下降受諸多因素的影響，有研究表明[1-3]，個體在認知、情感和社會性的差異有其生化及基因遺傳基礎，這些差異會反映在神經活動、認知功能和行為表現上，同時環(huán)境因素也會影響認知功能。環(huán)境和遺傳如何交互作用、如何共同決定大腦的活動模式和心理過程已經成為認知科學領域的重大科學問題。高原環(huán)境以缺氧為主要特征，急、慢性低氧環(huán)境對認知功能的影響各方說法不一，低氧環(huán)境如何影響大腦的活動模式目前仍未知。

2 高原低氧對認知功能的影響

2.1 急性高原低氧暴露對認知功能的影響

2.2 急性高原低氧誘導認知損害的機制

高原環(huán)境的最顯著特征是低氧，海拔高度與低氧程度成正相關，急性暴露于低氧環(huán)境后，由于氧分壓下降致線粒體損傷、Ca2+超載，觸發(fā)腦細胞凋亡，這可能是急性低氧暴露認知損傷的原因之一，有學者曾觀察急性低氧環(huán)境下大鼠腦組織形態(tài)變化，發(fā)現海馬神經元形態(tài)改變明顯，并出現大量皺縮細胞，甚至存在凋亡現象[12]。但是缺氧如何導致細胞凋亡的分子機制仍未闡明。另外，高原低氧環(huán)境使體內氧自由基增加、氧化應激反應增強。炎癥和氧化應激解釋了低氧損傷后大腦功能異常的一些病理生理機制。神經炎癥在炎癥細胞因子的作用下，通過膜受體和核活化因子激活小膠質細胞，從而觸發(fā)神經元損傷，同時影響神經元的可塑性，改變長期電位的形成和維持，導致海馬依賴記憶的損傷。這種機制可能為防治急性低氧誘導的認知損害提供一些治療靶點[13]。高原低氧暴露后興奮性氨基酸的增加可能也與認知損害有關，曾有研究發(fā)現[14]，經雙側頸動脈夾閉致大鼠腦缺血缺氧60 min，可導致認知功能進行性下降；進一步對海馬代謝的分析顯示，谷氨酸、天門冬氨酸和γ-氨基丁酸釋放增加，提示興奮性氨基酸的大量釋放是急性低氧暴露誘導認知功能損害的可能機制之一。另外，急性低氧條件下，機體可能對腦血管反應失去代償能力，從而出現腦水腫，進一步造成認知功能損傷。而急進高原后產生的睡眠紊亂、頭痛頭暈、焦慮抑郁等不適癥狀，可能與急性低氧環(huán)境暴露產生的一過性認知損害相關[15]。

2.3 慢性高原低氧暴露對認知功能的影響

目前對于長期慢性低氧對認知功能的影響研究相對較少，美國研究人員對暴露于海拔4 300 m低氧環(huán)境30天的士兵射擊成績進行比對，較平原明顯下降[16、17]，其發(fā)生機理不明。Ma[18]等對長期暴露人群進行事件相關電位評測發(fā)現，長期低氧環(huán)境影響人的注意力及沖突控制能力。Hogan等[19]發(fā)現不同海拔(500、2500、3700m)世居人群中的中、高海拔不同年齡階層認知過程反應速度、腦血流速度均有明顯下降，Hota[20]等發(fā)現，高海拔地區(qū)停留時間較長的人群中輕度認知功能障礙(MCI)的患病率上升，且與導致阿爾茲海默病的MCI在神經生理上有差別。但另外一項研究[21]發(fā)現，在海拔2 260 m處居住7個月認知功能沒有明顯變化，提示中度海拔低氧環(huán)境不會對認知功能產生影響，造成兩項研究結果矛盾的原因在于海拔高度的不一致及暴露時間的不同。Yan等[22]對28名高海拔地區(qū)常住人口(居住時間>18年)的認知功能研究發(fā)現，高海拔受試者反應時間較長，行為表現的反應準確度較低。目前針對慢性低氧暴露引起認知損害的最低海拔高度及相關暴露時間的研究相對較少，且結果不一致。一般認為，慢性高原低氧暴露認知損害主要以認知反應時間延遲、注意力下降、執(zhí)行力和工作記憶減退為主，這與夜間呼吸暫停所致的慢性低氧認知損害范圍一致[23]。且損害程度與海拔高度、暴露時間成正相關。需要注意的是，工作記憶的評價方法可能對認知損害結果產生一定影響[24]。

2.4 慢性高原低氧誘導認知損害的機制

目前對慢性低氧導致認知功能損害的機制仍不明確，長期的高原低氧環(huán)境使高耗氧量的腦組織始終處于缺氧狀態(tài)，進而誘發(fā)神經元損傷。Revah等[25]研究發(fā)現，暴露于缺氧或缺血后不久，神經元會出現興奮性和抑制性突觸遞質釋放增強現象，尤其是谷氨酸門控通道的激活，隨后皮質組織中的神經元會經歷大量缺氧去極化(anoxic depolarization，AD)，引起大腦超興奮性和神經元損傷，甚至神經元死亡，缺氧時間越長，神經元損傷越明顯。長期低氧產生的氧化應激誘導神經元損傷可能也是慢性低氧暴露認知損害的主要原因之一。有學者研究發(fā)現[26]，低氧狀態(tài)下缺氧誘導因子(HIF-1α)及NO等因子明顯增加，從而產生過氧化物等細胞毒性代謝物損傷腦細胞，同時發(fā)現，抗氧化劑乙酰左旋肉堿能夠改善大鼠低氧后的記憶損傷，間接證明了氧化應激在認知損傷中的作用。另外，長期低氧誘導 HIF-1α活性增強，同時激活CAMP反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)，CREB是主要參與學習過程及神經元可塑性調控過程的轉錄因子，能夠抑制腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達，從而導致神經元損傷，影響認知功能[27]。

3 高原低氧誘導認知損害的結構和代謝基礎

低氧環(huán)境對認知功能的影響一定程度上能夠反映在腦組織結構及腦氧代謝變化方面。近年來，功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)廣泛應用于認知神經科學研究[28]。DI等[29]的一項核磁共振(MRI)對比研究發(fā)現，高海拔世居人群的大腦皮質雙側前額葉區(qū)和雙側島葉區(qū)灰質密度顯著降低。Zatorre等[30]認為，慢性缺氧狀態(tài)下腦灰質體積減小，可能與缺氧狀態(tài)下腦組織厭氧代謝副產物有關。腦組織對缺氧極其敏感，長期的全身慢性低氧影響神經元的功能和代謝，且對神經元的損傷可能不可逆。一項對模擬慢性低氧大鼠腦微血管的研究發(fā)現[31]，大鼠海馬區(qū)毛細血管密度減低，且恢復至常氧狀態(tài)后該區(qū)微血管密度未恢復到正常水平。不同腦區(qū)對缺氧的敏感性有差異[32]，但神經元慢性缺氧敏感性差異的病理生理機制仍未闡明。一項基于高原移居人群的研究發(fā)現[33]，高原移居人群額下回、額中回、小腦等部位語音工作記憶相關反應強度與海平面人群相比顯著降低。以上研究提示慢性低氧環(huán)境可能導致工作記憶相關腦區(qū)功能性改變。Chen J等[34]用fMRI研究比較高原移居人群靜息態(tài)腦功能變化，局部一致性(ReHo)分析顯示，高原移居人群右下側感覺運動皮層ReHo顯著增高，且變化值與記憶搜索任務反應時間具有相關性。且發(fā)現雙側視覺皮質信號顯著增強，并與受試者血紅蛋白濃度具有相關性，提示慢性低氧暴露會對腦自發(fā)性神經活動同步性與連接度產生影響，這可能是認知功能改變的腦功能基礎。Chen X等[35]通過fMRI研究發(fā)現，慢性低氧暴露可能會引起內囊等區(qū)域的神經元病理性改變及左側殼核區(qū)域灰質體積減小，提示慢性低氧環(huán)境可能使大腦神經元發(fā)生不可逆損傷，從而引起腦結構的改變。曾有研究用MRI檢測攀登珠峰運動員的腦損傷情況，并用 MRS測定腦組織代謝率，結果顯示多數存在皮質萎縮，但未發(fā)現腦組織代謝率有變化。一項基于動物實驗的研究發(fā)現[36]，在低氧暴露初期，MRS沒有檢測到大鼠腦代謝率的變化，但隨著暴露時間的延長，大鼠腦組織出現了肌醇、膽堿等化學物質代謝水平的改變。Vestergaard等[37]用MRS方法評價了低氧暴露后腦代謝率的改變，當受試者吸入10%氧氣60 min后，腦血流量增加約15%，腦代謝率增加約8.5%，腦內乳酸濃度增加約180%，提示急性低氧暴露后大腦代謝率增加，同時神經活動受到影響。另外，缺氧導致腦氧代謝不足時，腦內氨基酸及細胞能量代謝紊亂[38，39]，這也可能是認知功能變化的代謝基礎。

4 結語

綜上所述，高原低氧環(huán)境誘導認知功能損害研究是環(huán)境誘導認知功能損害研究的重要組成部分。目前，學界對低氧認知損害持有不同意見，盡管功能核磁共振已經成為低氧與腦認知研究的主要手段[40]，但低氧環(huán)境損害認知功能的機制仍未明了，低氧對腦代謝及結構影響的關鍵環(huán)節(jié)仍未闡明，這將是未來進一步研究的方向。相信隨著認知神經科學的發(fā)展，低氧環(huán)境與認知損害的關系及相關機制將得到進一步闡明，從而為低氧認知損害防治提供新的方法和思路。