邱晨輝，葉健

（杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州310006）

IgG4 相關(guān)性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）也稱“IgG4 相關(guān)硬化性疾病”，是一種累及多個(gè)系統(tǒng)的全身性疾病，其特點(diǎn)為血清IgG4 水平升高，組織中大量IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤， 進(jìn)而導(dǎo)致組織纖維化和硬化。 現(xiàn)將本院就診的1 例IgG4-RD 報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者 男，77 歲，2014 年10月因“右下肢腫脹半月”入院。 半月前患者無明顯誘因下出現(xiàn)右下肢腫脹，無疼痛和活動(dòng)障礙，無氣促胸痛。 既往有吸煙史50 年，1 包/d，已戒煙半年；半年前外傷后腰椎壓縮性骨折后行腰椎成形術(shù)。 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予地奧司明片1g，2 次/d，口服對(duì)癥治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，遂至本院就診。入院查體：T 36.6℃，P 78 次/min，R 18 次/min，BP 140/87mmHg。神志清，精神可，口唇無明顯紫紺，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，P2無亢進(jìn)，未及雜音，律齊，心界無擴(kuò)大；腹平軟，肝脾肋下未及；右下肢中度腫脹，張力稍高，皮溫正常，壓痛可疑陽性，兩側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)存在、對(duì)稱。 實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞9.0×109/L，中性粒細(xì)胞75%，嗜酸性粒細(xì)胞1%，血小板125×109/L，CRP 42mg/L；血?dú)夥治觯簆H 值為7.43，PCO235.0 mmHg，PO275.0 mmHg； 凝血功能正常，D-二聚體0.32mg/L； 血免疫五項(xiàng)IgG 8.76g/L，IgA 1.04g/L，IgM 0.491g/L， 補(bǔ)體C30.965g/L， 補(bǔ)體C40.244g/L；抗核抗體1:100，抗ENA 抗體及抗中性粒細(xì)胞抗體均正常，RF 陰性， 血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶25U/L； 肺功能檢測(cè)提示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度受損。 影像學(xué)檢查：行右髂股靜脈+下腔靜脈造影發(fā)現(xiàn)右髂靜脈狹窄（圖1），考慮為血栓形成或腫物外壓所致。 行右髂靜脈支架置入術(shù)，術(shù)后右下肢腫脹緩解，予低分子肝素4250IU，2 次/d，皮下注射，4 天后改華法林2.5mg 抗凝。 術(shù)后行全腹CT 及上腹部B 超發(fā)現(xiàn)胰腺占位，PET-CT 考慮胰腺惡性腫瘤伴全身多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2）。

抗凝治療10 天后出現(xiàn)咯血痰，量少。肺部CT：兩肺散在纖維增殖灶，右肺尖肺大皰，兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影 （圖3A）。 予停用華法林， 監(jiān)測(cè)INR＜2.0，改用低分子肝素4250IU，2 次/d，皮下抗凝，并于停用低分子肝素12 小時(shí)后行“左鎖骨上淋巴結(jié)”穿刺活檢并行支氣管鏡檢查，見支氣管腔內(nèi)彌漫性出血（圖4），行右下葉后基底段肺泡灌洗，灌洗液細(xì)胞分類：淋巴細(xì)胞20%，中性粒細(xì)胞4%，嗜酸性粒細(xì)胞2%，巨噬細(xì)胞74%，可見部分含鐵血黃素巨噬細(xì)胞（圖5），左鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理示：淋巴結(jié)內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤；免疫組化見較多IgG4（+）漿細(xì)胞浸潤，IgG4/IgG（+）漿細(xì)胞數(shù)比＞40%（圖6）， 查血IgG43.65g/L。 最終診斷：IgG4 相關(guān)性肺疾病合并彌漫性肺泡出血、 自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、多發(fā)淋巴結(jié)腫大。予甲基潑尼龍針40mg，1 次/d，治療2 周。 復(fù)查肺部CT示兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影明顯減少 （圖3B），咯血癥狀消失，改為甲潑尼龍片24mg，1 次/d，治療1 個(gè)月，每2 周減量4mg，減至12mg，1 次/d，維持3個(gè)月。 在治療起始同時(shí)加用甲氨蝶呤7.5mg 口服，每周1 次；并經(jīng)低分子肝素橋接出院后恢復(fù)使用華法林2.5mg，1 次/d，監(jiān)測(cè)INR 在2-3 之間，3 個(gè)月后復(fù)查胸部CT 示兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影基本消失（圖3C），腹部B 超示查胰腺腫塊消失。 同時(shí)，下肢腫脹消退，無再發(fā)咯血等不適，目前仍在隨訪。

2 討論

IgG4-RD 的發(fā)現(xiàn)源自對(duì)自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的認(rèn)識(shí)過程。 隨著對(duì)AIP 認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)此類患者常存在胰腺外多器官受累，如膽管、肝臟、腮腺（Mikulicz ?。?、腎臟、腹主動(dòng)脈及腹膜后、肺臟、淋巴結(jié)等，上述器官均可出現(xiàn)類似AIP 的病理改變， 即大量IgG4 高表達(dá)的漿細(xì)胞浸潤伴隨纖維化， 進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙，病程呈漸進(jìn)性[1]。 2004 年Taniguchi 首次報(bào)道了AIP同時(shí)伴有間質(zhì)性肺炎1 例[2]。 IgG4 相關(guān)性肺疾病，尤其是影像表現(xiàn)為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病者常被誤診為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。 國內(nèi)病理學(xué)者對(duì)診斷為非特異性間質(zhì)性肺炎 （nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的病例進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例肺組織免疫染色I(xiàn)gG4（+）漿細(xì)胞數(shù)目增多，已達(dá)到IgG4 相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 因此認(rèn)為既往通過臨床-影像-病理模式診斷為NSIP 的病例中有部分可能就是lgG4 相關(guān)性肺疾病[3]。

IgG4 是漿細(xì)胞分泌的γ 免疫球蛋白 （IgG）的一種亞型， 常在過敏反應(yīng)或慢性炎癥刺激時(shí)升高，但它不能激活補(bǔ)體或效應(yīng)細(xì)胞，因此研究者多認(rèn)為IgG4 是一種抗炎免疫球蛋白。 IgG4-RD 以血清IgG4 升高為其特征表現(xiàn)之一， 其升高程度與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性無定論。 Miyashita 等[4]報(bào)道1 例肺腎同時(shí)受累患者，確診時(shí)IgG4 在正常水平，但糖皮質(zhì)激素治療1 個(gè)月后癥狀明顯緩解， 腎功能改善，復(fù)查IgG4 明顯上升，但治療4 個(gè)月后下降。 作者認(rèn)為該現(xiàn)象可能與多發(fā)性骨髓瘤有相似之處，若漿細(xì)胞合成免疫球蛋白過于活躍，可通過自身反饋機(jī)制，抑制免疫球蛋白的分泌。因此，當(dāng)漿細(xì)胞大量合成IgG4 時(shí)，可抑制其自粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌入血，但在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后IgG4 合成受到抑制，可使得分泌抑制解除，從而使血中IgG4 水平增高。

日本學(xué)者2011 年提出了IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并對(duì)IgG4（+）漿細(xì)胞數(shù)及其占IgG（+）漿細(xì)胞的比例作了界定：（1） 臨床檢查發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性或局限性腫脹、團(tuán)塊；（2）血清IgG4 濃度＞1.35g/L；（3）組織病理學(xué)檢查顯示明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化，IgG4（+）漿細(xì)胞大于每高倍視野10個(gè)，IgG4（+）漿細(xì)胞占IgG（+）漿細(xì)胞比例＞40%。符合全部3 條者為確定診斷， 符合第1 和第3 條者為疑似診斷，符合第1 和第2 條者為可能診斷。 本例PET-CT胰腺腫脹，肺部淋巴結(jié)活檢見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤；免疫組化可見較多IgG4（+）漿細(xì)胞浸潤，IgG4/IgG（+）漿細(xì)胞＞40%（圖6），且查血IgG43.65g/L，符合上述3 條診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終確診為IgG4-RD。

Inoue 等[6]將IgG4 相關(guān)性肺疾病的影像學(xué)劃分為四種基本類型：實(shí)性結(jié)節(jié)型、肺泡間質(zhì)型、圓形磨玻璃影型及支氣管血管束型。本例影像學(xué)特點(diǎn)與特發(fā)性NSIP 有類似之處，但是磨玻璃影較少，肺底多發(fā)融合性肺實(shí)變，不符合尋常型間質(zhì)性肺炎典型表現(xiàn)，患者有咯血，且支氣管鏡見兩側(cè)支氣管內(nèi)彌漫性出血， 灌洗液可見部分含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，因此結(jié)合支氣管鏡和影像學(xué)表現(xiàn)考慮彌漫性肺泡出血為IgG4-RD 引起。 根據(jù)該分型方法，本例屬于肺泡間質(zhì)型，但是影像學(xué)與典型的尋常型間質(zhì)性肺炎不符合，因?yàn)榉闻蓍g質(zhì)型的基礎(chǔ)上合并有肺小靜脈阻塞，繼發(fā)彌漫性肺泡出血，最后形成的類似NSIP的影像表現(xiàn)， 而咯血可能與IgG4 相關(guān)肺小靜脈閉塞有關(guān)。劉涌等[7]研究中也發(fā)現(xiàn)1 例IgG4 相關(guān)肺病導(dǎo)致的閉塞性靜脈炎，病理可見支氣管血管束周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤，伴膠原纖維沉積，肺泡間隔增厚，與本例一致。

圖1 腫大淋巴結(jié)壓迫致右髂靜脈狹窄

圖2 PET-CT 見胰腺SUV 值明顯增高，考慮胰腺惡性腫瘤。

圖3 治療前后肺部CT 表現(xiàn)。 3A：出現(xiàn)咯血后行肺部CT 檢查見兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影；3B：激素治療2 周復(fù)查胸部CT 示兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影明顯減少；3C： 激素治療3 個(gè)月后復(fù)查胸部CT 示兩下肺滲出影和多發(fā)囊狀影基本完全消失。

圖4 纖維支氣管鏡下見左右氣管腔彌漫性出血

圖5 肺泡灌洗液見含鐵血黃素巨噬細(xì)胞

圖6 淋巴結(jié)活檢免疫組化見IgG4/IgG（+）漿細(xì)胞＞40%（×100）

治療上IgG4 相關(guān)性NSIP 與特發(fā)性NSIP 均主要采用糖皮質(zhì)激素治療。 研究表明，可用少量潑尼松龍獲得良好療效，一般15～40mg/d，持續(xù)2-3 個(gè)月，嚴(yán)重者需要高劑量的甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療[8-9]。IgG4 相關(guān)性NSIP 經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后病灶吸收較特發(fā)性NSIP 更徹底[10]。 二線免疫抑制使用包括硫唑嘌呤[11]、霉酚酸酯、硼替佐米，近年來研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可使血清IgG4 水平明顯下降， 且不伴有其他IgG 亞型下降。本例全身多器官和淋巴結(jié)受累，病情較重，同時(shí)既往因骨質(zhì)疏松行腰椎成形術(shù)，故首先采用甲基潑尼龍針聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合治療控制病情，之后甲氨蝶呤輔助甲潑尼龍6 個(gè)月內(nèi)逐漸減至10mg 維持， 最終達(dá)到2 年內(nèi)停用激素，取得了較好的療效。

值得注意的是， IgG4-RD 要與炎性假瘤、Castleman 病、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤等疾病作鑒別。 血清IgG4 水平在部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 紅斑狼瘡、 銀屑病、皮肌炎等中會(huì)升高[12]，對(duì)于此類疾病要結(jié)合病理IgG4 免疫組化分析以進(jìn)一步明確。 臨床上約30% IgG4-RD 患者血清IgG4 水平不高，且該指標(biāo)容易受到激素治療的影響[13]，因此血清IgG4 水平正常仍無法排除本疾病。

IgG4 相關(guān)疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，使用中低劑量的口服潑尼松龍即可取得滿意效果[14]。本病總體預(yù)后良好， 但也有少數(shù)患者會(huì)在停藥或糖皮質(zhì)激素減量后復(fù)發(fā)。IgG4-RD 呈漸進(jìn)性，可表現(xiàn)為一個(gè)至多個(gè)器官受累，故在治療后應(yīng)進(jìn)行長期隨訪。