劉夢秋，劉婕，劉影

作者單位：

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，合肥 230001

大約有1‰～6‰新生兒出生時(shí)患有中度至重度感音神經(jīng)性聽力缺失，早期聽力缺失可能影響聽覺、語言和視覺發(fā)育的功能，許多研究發(fā)現(xiàn)耳聾患者的聽覺皮層可以通過非聽覺刺激，如視覺、語言和振動(dòng)來激活。然而，耳聾導(dǎo)致語言等功能的變化機(jī)制需要進(jìn)一步證據(jù)來支持，長期聽力剝奪后聽力相關(guān)腦區(qū)存在跨模式重組[1]。

先天性內(nèi)耳畸形是兒童感音神經(jīng)性耳聾(sensorineural hearing loss，SNHL)的重要病因，然而70%～80%的先天S N H L 的內(nèi)耳影像學(xué)表現(xiàn)未見明顯異常，20%～30%的患兒可見骨性內(nèi)耳畸形[2]。動(dòng)物模型的研究已經(jīng)證明，幼年時(shí)期是聽覺皮層發(fā)育的關(guān)鍵期[3]。皮層刺激不足或無刺激在可塑性的敏感時(shí)期，可能導(dǎo)致聽覺和語言發(fā)育障礙。晚期植入人工耳蝸會使患兒的口語和語言能力受到影響。振幅低頻波動(dòng)(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)是反映神經(jīng)生理學(xué)的一個(gè)指標(biāo)，本研究將通過比較失聰患兒和正常受試者的ALFF值來研究先天性重度感音神經(jīng)性耳聾患兒因聽覺剝奪而引起的腦區(qū)內(nèi)在功能的變化。

1 材料與方法

1.1 研究對象(收集和去除被試的標(biāo)準(zhǔn))

實(shí)驗(yàn)組：(1)選取出生后3 d及42 d未通過聽覺腦干反應(yīng)(auditory brain stem response，ABR)聽力篩查的雙側(cè)先天性重度感音神經(jīng)性耳聾患兒。所有嬰幼兒的聽覺腦干反應(yīng)測試結(jié)果均大于90 db，表明嚴(yán)重的感音神經(jīng)性聽力損失。(2)聾兒MRI檢查年齡為0個(gè)月至4歲。(3)除去各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦白質(zhì)發(fā)育不全、神經(jīng)皮膚綜合征、腫瘤、外傷、感染、癲癇等。(4)以往沒有耳部的手術(shù)史。(5)以往沒有服用過耳毒性藥物的病史。

對照組：(1)患兒由于其他原因需做頭顱磁共振掃描的檢查，而后通過影像學(xué)手段查明頭部并無異常；(2)所有對照組聽力檢查結(jié)果均為正常；(3)對照組年齡性別均與實(shí)驗(yàn)組匹配。

按照納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)，自2017年8月至2018年9月在我院共收集年齡0～4歲的雙側(cè)先天性極重度感音神經(jīng)性耳聾嬰幼兒共25例，其中0～2歲有16例，2～4歲9例；男13例，女12例，平均年齡(2.00±0.17)歲。對照組有20例，其中0～2歲共9例，2～4歲有11例。其中男有9例，女有11例，年齡為0～4歲，平均年齡(2.00±0.46)歲。依據(jù)大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期(2歲)來分組，全部受試者檢查前知情同意書由被試者父母簽署，所有檢查均由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備

由于被試者年齡較小不能配合，在MRI檢查前，所有嬰兒口服10%水合氯醛，每公斤0.6 ml，最大不超過80 ml。待被試者熟睡后，檢查前平臥于磁共振檢查床上，頭部用海綿墊固定，避免頭動(dòng)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影。掃描過程中無任何任務(wù)需執(zhí)行，讓被試者安靜地躺在檢查床上。所有被試者均用MRI專用防噪音耳塞塞住外耳道，以減少噪音對被試者的干擾，并能保護(hù)被試者的聽力。

1.3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集及后處理方法

所有受試者均在GE 3.0 T磁共振掃描儀Discovery 750 W上進(jìn)行掃描，詳細(xì)的MRI序列包括：首先，獲取全腦T1WI和T2WI的橫斷面圖像。功能掃描成像采用血氧水平對比BOLD序列，詳細(xì)參數(shù)為：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，間隔0 mm，層數(shù)為33層，矩陣64×64，248幀，共計(jì)8480幅，掃描時(shí)間為8 min 16 s，無縫隙覆蓋整個(gè)大腦。最后，采集矢狀位3D結(jié)構(gòu)像T1-3DBRAVO序列。

參數(shù)設(shè)置如下：TR 2000 ms，TE 3.2 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，間隔0 mm，層數(shù)設(shè)為168層，反轉(zhuǎn)角度9°，激勵(lì)次數(shù)為1次，掃描用時(shí)為4 min 27 s。運(yùn)用腦功能成像數(shù)據(jù)分析軟件AFNI軟件對圖像進(jìn)行后處理，先對每個(gè)被試的功能磁共振圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，即將保存在PACS系統(tǒng)中的DICOM格式的圖像文件轉(zhuǎn)換為AFNI數(shù)據(jù)處理需要的nii格式；去除最開始的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)以排除干擾，進(jìn)行頭動(dòng)校正，剔除三維平移大于1 mm和旋轉(zhuǎn)角度大于1°的數(shù)據(jù)。對功能像數(shù)據(jù)進(jìn)行重采樣，將圖像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間上，然后對圖像進(jìn)行去線性漂移，減少諸多因素而造成的受試者圖像數(shù)據(jù)偏離生理基線的程度；隨后進(jìn)行頻域?yàn)V波以去除生理噪音。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

組間分析：0～2歲耳聾患兒和2～4歲耳聾患兒與其相應(yīng)的正常對照組、2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患兒分別進(jìn)行組間比較分析(3 dttest)，3 dttest是AFNI軟件里的一個(gè)命令。得出兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，最后對組間分析結(jié)果進(jìn)行MonteCarlo閾值校正，P≤0.005，計(jì)算出α≤0.01的最小數(shù)據(jù)簇大小(cluster size)，得出ALFF值存在差異的腦區(qū)，統(tǒng)計(jì)并記錄存在差異腦區(qū)以及信號類型。

2 結(jié)果

具體結(jié)果見表1～3和圖1～3。

表1 0～2歲耳聾患兒與0～2歲正常被試的ALFF相比的組分析結(jié)果Tab. 1 Group comparisons of ALFF values between “younger” (0—2 years old) patients and age-matched healthy controls

表2 2～4歲耳聾患兒與2～4歲正常被試的ALFF相比的組分析結(jié)果Tab. 2 Group comparisons of ALFF values between “older” (2—4 years old) patients and age-matched healthy controls

3 討論

3.1 鎮(zhèn)靜狀態(tài)下fMRl用于評價(jià)先天性感音聾兒聽覺及語言相關(guān)腦區(qū)的可行性

本研究中由于患兒及被試者年齡較小，不能配合檢查，需要在服用睡眠藥物的情況下來研究相關(guān)腦區(qū)的ALFF值的改變。低頻振蕩信號在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下是否存在尚未明確，但目前已有一系列研究證實(shí)BOLD低頻振蕩信號存在于廣泛的生理?xiàng)l件下，如清醒、麻醉狀態(tài)的成人、輕度睡眠狀態(tài)下、兒童及昏迷情況下[4-5]。有學(xué)者指出嬰兒大腦在睡眠情況下有五種特殊的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，包括初級視覺皮層、雙側(cè)聽覺皮層、雙側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)，種種研究都表明鎮(zhèn)靜睡眠情況下仍存在ALFF信號[6]。因此鎮(zhèn)靜狀態(tài)下對聾兒聽覺及語言相關(guān)腦區(qū)的ALFF研究是可行的。

表3 2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患者的ALFF相比的組分析結(jié)果Tab. 3 Group comparisons of ALFF values between “older” (2—4 years old) and “younger” (0—2 years old) patients

圖1 0～2歲耳聾患兒與0～2歲正常被試的ALFF相比的組間分析結(jié)果 圖2 2～4歲耳聾患兒與2～4歲正常被試的ALFF相比的組間分析結(jié)果圖3 2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患者ALFF相比的組間分析結(jié)果Fig. 1 Comparison of ALFF values between “younger” (0—2 years old) patients and age-matched healthy controls. The averaged difference maps were displayed on a standard brain template. Fig. 2 Comparison of ALFF values between “older” (2—4 years old) patients and age-matched healthy controls. The averaged difference maps were displayed on a standard brain template. Fig. 3 Comparison of ALFF values between “older” (2—4 years old) and “younger” (0—2 years old) patients. The averaged difference map were displayed on a standard brain template.

3.2 聽覺、語言腦區(qū)解剖及功能學(xué)定位

聽覺腦區(qū)：包括初級聽覺腦區(qū)(BA41區(qū)，顆粒型腦區(qū))、次級聽覺腦區(qū)(BA42區(qū))及聽覺聯(lián)合區(qū)(BA22區(qū))。語言相關(guān)腦區(qū)：包括雙側(cè)額中回、Broca區(qū)、Wernicke區(qū)。Broca區(qū)即左側(cè)額下回后部(BA44、45區(qū))，Broca區(qū)在語言生成過程中具有多重功能，包括語音加工、高水平的語義加工、句子和談話水平的加工，Wemicke區(qū)即左側(cè)顳上回、顳中回后部、緣上回和角回。Holland等[6]對兒童群體的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，語言功能腦區(qū)優(yōu)勢化半球不斷地向左側(cè)發(fā)展，并且在語言發(fā)育時(shí)期左側(cè)大腦半球受損時(shí)，語言處理功能轉(zhuǎn)向右側(cè)半球。因此，在大腦發(fā)育的早期階段還無法說明語言功能是否完全存在偏側(cè)化。所以本研究選擇左側(cè)語言相關(guān)腦區(qū)與右側(cè)鏡像語言相關(guān)腦區(qū)，即雙側(cè)額中回、額下回、顳上回、顳中回、緣上回、角回來作為0～4歲聾兒的語言相關(guān)腦區(qū)。

3.3 耳聾組與正常組組間比較ALFF值變化

本研究結(jié)果提示：鎮(zhèn)靜睡眠狀態(tài)下耳聾組與之對應(yīng)的正常聽力組之間的比較ALFF值主要在聽覺、語言處理相關(guān)的大腦區(qū)域下降。先前的文獻(xiàn)也報(bào)道了嚴(yán)重的感音神經(jīng)性聽力損失的患者可能在語言和學(xué)習(xí)能力方面存在問題[7-8]。另外，在本研究中，發(fā)現(xiàn)0～2歲的聾兒組較相對應(yīng)的正常聽力組在右側(cè)頂上小葉、左側(cè)楔前葉(BA7)、右側(cè)額上回(BA10)、右側(cè)枕中回的ALFF值增加，2～4歲耳聾組較相對應(yīng)的正常組比較在前扣帶回(BA32)、左側(cè)顳下回ALFF值增加，布德曼7區(qū)屬于體感聯(lián)合皮層，和空間定位有關(guān)，右側(cè)頂上小葉也與空間定位有關(guān)。而布德曼10區(qū)為聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)，參與前額葉皮質(zhì)的整合功能。這表明與聽力正常組相比，聾兒組的空間定向能力和軀體運(yùn)動(dòng)感覺增強(qiáng)。之前已有研究發(fā)現(xiàn)，在聾人身上，追蹤物體和定向的能力得到了增強(qiáng)[9-10]。而右側(cè)枕中回、左側(cè)顳下回主要負(fù)責(zé)視覺信息的處理，提示在聽力障礙的情況下會使視力能力增強(qiáng)[11]。另一項(xiàng)研究也表明，聽覺剝奪后可以代償使視覺能力增強(qiáng)，同時(shí)，在沒有聽覺刺激的情況下，視覺皮層對重組或神經(jīng)可塑性更為敏感[12-13]，行為研究也表明聾人有更好的視覺能力[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示耳聾組左側(cè)楔前葉、前扣帶回、左側(cè)顳下回ALFF值高于正常組，扣帶回被認(rèn)為是邊緣葉的一部分，它的作用包括情緒的生成和協(xié)調(diào)、學(xué)習(xí)和記憶，上述3種作用的整合深深影響我們行為的原因和后果[15]。它們都構(gòu)成“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”，因此可以推斷聽力障礙的病人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)也許有了功能重塑。

3.4 耳聾組間的ALFF值的分析

Lonsbury-Martin等[5]研究表明，與正常聽力者相比，年齡較小的耳聾患兒聽覺皮層與相關(guān)腦區(qū)葡萄糖代謝較低，而這種低水平葡萄糖代謝則提示聽皮質(zhì)功能的可恢復(fù)性，并推測聽皮質(zhì)相對低水平葡萄糖代謝的缺失反映的是聽皮質(zhì)功能腦區(qū)被其他的認(rèn)知功能腦區(qū)所取代，也提示聽皮質(zhì)功能的難恢復(fù)性及較差的語言認(rèn)知能力。本研究中，2～4歲患兒與0～2歲患兒組間比較左側(cè)顳上回及左側(cè)額下回ALFF值升高，左側(cè)顳下回ALFF值降低，提示隨著耳聾持續(xù)時(shí)間的延長，聽覺皮質(zhì)及語言相關(guān)腦區(qū)的ALFF值逐漸升高，視覺相關(guān)腦區(qū)ALFF值降低，即發(fā)生不同程度的功能重組。由于聽覺中樞的發(fā)育存在關(guān)鍵期，通常的觀點(diǎn)認(rèn)為先天性耳聾患兒人工耳蝸植入越早越好，但關(guān)鍵的年齡節(jié)點(diǎn)是多少，目前尚不明確[16]。由此，說明2歲后較2歲前聽覺等相關(guān)腦區(qū)可能發(fā)生功能重組，進(jìn)一步提示2歲后進(jìn)行耳蝸移植，可能由于聽覺及語言腦區(qū)發(fā)生較明顯的功能重組而影響聽力康復(fù)效果，推測這也是越早植入人工耳蝸效果越好的原因。

3.5 小結(jié)與展望

鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，與相應(yīng)對照組相比，不同年齡段感音聾兒聽覺及語言相關(guān)腦區(qū)ALFF值降低，視覺腦區(qū)、感覺系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)ALFF值升高，說明耳聾患兒聽覺、語言等相關(guān)腦區(qū)發(fā)生了功能重組，且隨著耳聾持續(xù)時(shí)間延長，聽覺及語言相關(guān)腦區(qū)ALFF值升高，推測2歲后進(jìn)行耳蝸移植，會由于聽覺及語言腦區(qū)發(fā)生功能重組而影響聽力康復(fù)效果。

本研究的主要局限性是樣本量較小，此外，耳蝸植入后對聾兒語言恢復(fù)的情況的臨床資料尚未跟進(jìn)。植入人工耳蝸后對聾兒相關(guān)聽覺和語言腦區(qū)功能的影響在未來的研究中值得探究。

利益沖突：無。