吳小街，顏恒毅，王翠紅，葉蕊，趙立

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一呼吸內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)病，40歲以上人群發(fā)病率達(dá)13.7%［1-2］，與腫瘤、心腦血管疾病等共同構(gòu)成我國(guó)最重要的慢性疾病。COPD在臨床癥狀和體征、疾病發(fā)展、治療效果及預(yù)后等方面存在很大的異質(zhì)性，依據(jù)不同的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理生理學(xué)特點(diǎn)，COPD被分為多種表型［3］，其中頻繁急性加重表型預(yù)后最差。頻繁急性加重可加速肺功能的下降，造成運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量的下降，增加住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究針對(duì)頻繁急性加重表型的COPD患者，通過(guò)臨床癥狀評(píng)分和肺功能評(píng)估，探討與其相關(guān)的臨床特征及危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床上這類(lèi)表型患者的早期識(shí)別和干預(yù)，改善預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年1月至2016年12月通過(guò)電話(huà)邀請(qǐng)我院呼吸內(nèi)科資料庫(kù)中穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行回訪(fǎng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；近6周內(nèi)無(wú)急性加重，目前處在穩(wěn)定期；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近6周內(nèi)合并有下呼吸道感染；有支氣管哮喘、肺癌、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、心功能不全者；不能配合肺功能檢查者。

依據(jù)急性加重情況，即每年≥2次的呼吸道癥狀較基線(xiàn)癥狀加重而導(dǎo)致患者需使用全身皮質(zhì)激素和（或）抗生素至少 3 d（中度急性加重）或≥2次因COPD急性加重而需住院（重度急性加重），將納入的COPD患者分為頻繁急性加重組和非頻繁急性加重組［4］。

1.2 研究方法

集中統(tǒng)一培訓(xùn)3位問(wèn)診醫(yī)生關(guān)于臨床癥狀評(píng)分量表的問(wèn)診方法、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、問(wèn)診技巧，相互模擬問(wèn)診，定期總結(jié)問(wèn)診過(guò)程中遇見(jiàn)的問(wèn)題，統(tǒng)一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，以減少問(wèn)診醫(yī)生對(duì)臨床癥狀評(píng)分的影響。臨床癥狀評(píng)分量表的內(nèi)容包括咳嗽、咳痰、咳痰量、靜息時(shí)氣短、夜間氣短、胸悶、喘息、乏力、睡眠受影響程度、抑郁或焦慮等。評(píng)分范圍為0～5分，0分為完全無(wú)癥狀，5分為癥狀最嚴(yán)重，依據(jù)目前穩(wěn)定期情況進(jìn)行評(píng)分?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)后，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)、固定的醫(yī)生進(jìn)行問(wèn)診，收集患者的一般信息，包括年齡、身高、體質(zhì)量、籍貫、吸煙及戒煙情況、煙草暴露情況、學(xué)歷，以及過(guò)去1年的急性加重情況（包括急性加重次數(shù)和住院史）和臨床癥狀評(píng)分等。

1.3 肺通氣功能及支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查

采用德國(guó)Jaeger公司生產(chǎn)的肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能測(cè)定，每日均用3 L定標(biāo)筒定標(biāo)。由固定的有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的技師嚴(yán)格按照肺通氣指南進(jìn)行測(cè)試［5］，肺通氣功能完成后，進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。獲取支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后的第1秒用力肺活量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、FEV1占用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比值、FEV1改變值（ΔFEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% predicted）等數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料的比較

COPD資料庫(kù)中共有患者260例，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共167例，應(yīng)邀回訪(fǎng)共122例，其中頻繁急性加重組66例，非頻繁急性加重組56例。2組比較，年齡、男性比例、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙情況、吸煙指數(shù)、受教育程度等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），COPD分級(jí)、舒張后FEV1、FEV1%prd、FEV1/FVC等指標(biāo)的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者癥狀評(píng)分的比較

本研究采用臨床癥狀評(píng)分形式（0～5）對(duì)患者當(dāng)前穩(wěn)定期臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，氣短（靜息時(shí)、活動(dòng)時(shí)、夜間）、喘息、乏力、睡眠質(zhì)量等評(píng)分，頻繁急性加重組顯著高于非頻繁急性加重組（P＜0.05）；咳嗽、咳痰、痰量、抑郁或焦慮的自我評(píng)分，2組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 頻繁急性加重危險(xiǎn)因素的單因素分析

頻繁急性加重危險(xiǎn)因素的單因素logistic 回歸分析顯示，性別（以男性為參照）、BMI、吸煙等一般情況對(duì)頻繁急性加重?zé)o明顯影響，癥狀評(píng)分包括咳嗽、咳痰、痰量、抑郁或焦慮評(píng)分對(duì)頻繁加重亦無(wú)明顯影響，但氣短（靜息時(shí)、活動(dòng)時(shí)、夜間）、喘息、乏力、睡眠質(zhì)量評(píng)分為COPD急性加重的危險(xiǎn)因素，癥狀評(píng)分越高，急性加重的風(fēng)險(xiǎn)越高（均OR＞1，P＜ 0.05）。肺功能指標(biāo)分析顯示，舒張后的FEV1、FEV1%prd及FEV1/FVC對(duì)頻繁急性加重?zé)o影響（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 頻繁急性加重危險(xiǎn)因素的多因素分析

表1 頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of patient characteristics between the frequent exacerbator group and infrequent exacerbator group

表2 頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組患者臨床癥狀評(píng)分的比較Tab.2 Comparison of symptom scores between the frequent exacerbator group and infrequent exacerbator group

將單因素logistic回歸分析中提示為COPD頻繁急性加重危險(xiǎn)因素的指標(biāo)，采用逐步向前方法，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，乏力評(píng)分增高（OR=1.531，95%CI：1.161～2.017，P=0.003）為頻繁急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

COPD存在明顯的異質(zhì)性，無(wú)論癥狀和氣流受阻的程度如何，總有部分患者易于急性加重，近年來(lái)這類(lèi)人群被歸為頻繁急性加重表型［4，6］。COPD的臨床病程通常是穩(wěn)定期與急性加重期交替發(fā)生，急性加重期以癥狀?lèi)夯癁樘卣?，增加COPD病死率、造成極差的預(yù)后［7］。近年來(lái)針對(duì)頻繁急性加重表型COPD患者的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析的研究逐漸增多，但結(jié)論不盡相同。

本研究結(jié)果顯示，COPD患者的部分臨床癥狀評(píng)分如咳嗽、咳痰、痰量等與頻繁急性加重?zé)o顯著相關(guān)性，而氣短（靜息時(shí)、活動(dòng)時(shí)、夜間）、喘息、乏力、睡眠質(zhì)量等癥狀評(píng)分增高均為頻繁急性加重的危險(xiǎn)因素，其中乏力評(píng)分增高為COPD頻繁急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COPD患者中，相比常見(jiàn)癥狀如咳嗽、咳痰、氣短等，乏力極易被忽視。研究顯示，乏力存在于約50%～70%的COPD患者中［8］，對(duì)患者的影響僅次于氣短［9］。乏力能促進(jìn)COPD病程的進(jìn)展，與運(yùn)動(dòng)功能下降和日常活動(dòng)受限呈顯著相關(guān)，同時(shí)乏力評(píng)分高可預(yù)測(cè)COPD患者高住院風(fēng)險(xiǎn)［10］，頻繁急性加重與乏力癥狀的加重呈顯著相關(guān)（r=-0.27，P=0.005）［11］。有研究［12］調(diào)查了COPD患者經(jīng)歷急性加重后的感受，除了氣短癥狀加重外，最明顯的感受是精神不振、無(wú)力感，這可能與感染、氣短增加機(jī)體耗能，體能消耗后不能完全恢復(fù)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差對(duì)COPD急性加重的影響可能與此有關(guān)。目前關(guān)于COPD患者產(chǎn)生乏力癥狀的病理生理機(jī)制原因尚不明確，少數(shù)研究［9］表明可能與體內(nèi)炎性因子水平升高有關(guān)。

表3 頻繁急性加重危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of frequent acute exacerbation

本研究結(jié)果顯示，氣短癥狀評(píng)分增高為COPD頻繁急性加重的危險(xiǎn)因素，與多數(shù)研究［13］結(jié)果一致。改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表（modified medical research council，mMRC）評(píng)分作為評(píng)估COPD氣短及運(yùn)動(dòng)耐力的重要工具，不乏臨床研究應(yīng)用其來(lái)探討氣短與COPD急性加重的相關(guān)性。英國(guó)一項(xiàng)9 219例COPD人群調(diào)查［14］顯示：mMRC 4分為COPD頻繁急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.37，95%CI：2.64～7.23）。日本一項(xiàng)COPD研究［15］顯示，mMRC≥3為COPD頻繁急性加重和重度急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高mMRC評(píng)分預(yù)示著COPD患者急性加重及住院可能。我國(guó)的一項(xiàng)COPD研究［16］亦證實(shí)，mMRC評(píng)分與COPD的頻繁急性加重及重度急性加重呈獨(dú)立正相關(guān)。

喘息癥狀評(píng)分增高為COPD頻繁急性加重的非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)果與LE ROUZIC等［6］的研究結(jié)果一致，該研究顯示，與無(wú)喘息癥狀的COPD患者相比，合并喘息癥狀的COPD患者發(fā)生頻繁急性加重的風(fēng)險(xiǎn)升高（OR=1.64，95%CI：1.05～2.54，P=0.03），這可能與部分COPD與哮喘重疊綜合征患者被單一診斷為COPD，導(dǎo)致初始治療不當(dāng)而出現(xiàn)反復(fù)加重有關(guān)。肺功能指標(biāo)對(duì)于頻繁急性加重的意義，目前的研究結(jié)論不盡相同。本研究結(jié)果顯示，肺功能指標(biāo)均非COPD頻繁急性加重的危險(xiǎn)因素。有研究［7］顯示，低FEV1能促使COPD急性加重，而急性加重能造成肺功能進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)。但亦有研究持不同意見(jiàn)，CAPOZZOLO等［13］的研究顯示，低吸氣量及高殘氣量與肺總量比值為COPD頻繁急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而FEV1不是。

目前研究［4，14，16］發(fā)現(xiàn)，COPD頻繁急性加重的主要危險(xiǎn)因素包括低FEV1、既往頻繁急性加重史、生活質(zhì)量差、高mMRC、心血管系統(tǒng)合并癥、慢性支氣管炎、白細(xì)胞升高、胃食管反流等。而臨床癥狀對(duì)COPD頻繁急性加重影響的研究相對(duì)較少。作為能適時(shí)、直觀(guān)及易獲得的臨床癥狀，如可預(yù)示COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)，將對(duì)COPD患者的自我管理提供極大的幫助。目前公認(rèn)的臨床癥狀評(píng)分量表有圣喬治問(wèn)卷、COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分等，本研究的量表結(jié)合圣喬治問(wèn)卷及COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)，以易于被中國(guó)患者接受的方式問(wèn)卷，量化臨床癥狀評(píng)分，臨床實(shí)際應(yīng)用相對(duì)方便簡(jiǎn)潔。本研究選取了我院呼吸科COPD資料庫(kù)中患者進(jìn)行調(diào)查研究，這類(lèi)人群既往明確診斷COPD，定期呼吸門(mén)診隨診，經(jīng)過(guò)多次宣教，對(duì)COPD認(rèn)識(shí)深刻，依從性良好，對(duì)于問(wèn)卷內(nèi)容能深刻理解，并能準(zhǔn)確評(píng)估自身目前情況。本研究選取這部分人群作為研究對(duì)象，可減少主觀(guān)因素對(duì)研究結(jié)果的影響。本研究的局限性在于研究樣本量偏少，且為非前瞻性研究，頻繁急性加重與否依據(jù)患者自述的病史，可能會(huì)有一定的誤判。

綜上所述，臨床癥狀中乏力、氣短、喘息癥狀評(píng)分增高均為COPD頻繁急性加重的危險(xiǎn)因素，其中乏力評(píng)分增高為COPD頻繁急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于乏力明顯的COPD患者需予早期干預(yù)。